Paikallinen naloksoni silmäkivun diagnosointiin

Kuivasilmäisyys on kaikkialla esiintyvä ja heikentävä silmäsairaus, joka vaikuttaa kymmeniin miljooniin Yhdysvalloissa (DEWS, 2007). On kuitenkin yhä enemmän todisteita siitä, että kuivasilmäisyyden oireet ovat päällekkäisiä silmän neuropaattisen kivun erillisen tilan kanssa ja että monet potilaat, joille on annettu kuivasilmäisyysdiagnoosi, on merkitty väärin (Galor, 2017). Näitä yhteisiä oireita ovat, mutta eivät rajoitu niihin: hypoestesia, hyperalgesia ja allodynia. Tear Film and Ocular Surface Societyn 2017 DEWS II (Dry Eye Workshop) kipu- ja tunneraportin mukaan neuropaattinen kipu voi ilmetä silmässä ja esiintyä samalla tavalla kuin kuivasilmäisyys, mutta sitä ei pitäisi luokitella sellaiseksi (Belmonte, 2017). Tutkimuksemme pyrkii karakterisoimaan tätä eroa edelleen muuntamalla piilevän herkistymisen jyrsijämalli ihmissilmään.

Piilevä herkistyminen on malli kroonisesta kivusta, joka toistaa sekä sen episodisen luonteen että sen herkkyyden stressille. Se voidaan indusoida useilla loukkauksilla, ja se noudattaa tyypillistä ajankulkua, jossa hyperalgeettista kipuvaihetta seuraa kivun lievennysvaihe. Kliinisesti merkittäviä mu-opioidiantagonistien (esim. naloksoni) palauttaa eläimen kipukäyttäytymisen ja fysiologiset refleksit remissiovaiheessa hyperalgesiavaiheessa havaituille huipputasoille (Marvizon, 2015). Tämä ilmiö viittaa siihen, että eläimet ovat piilevän herkistymisen tilassa, joka voidaan paljastaa estämällä opioidisignalointireitin aktiivisuus yhdisteiden, kuten naloksonihydrokloridin, kautta. Lisäksi kroonisten kipuoireyhtymien aaltoilevaa kulkua voidaan jäljitellä ottamalla käyttöön ympäristöllisiä ja fyysisiä stressitekijöitä, jotka laukaisevat ja pahentavat kiputiloja (Marvizon, 2015).

Neuropaattinen kipu on yleinen kroonisen kivun syy. Kansainvälinen kipututkimusyhdistys määrittelee sen kivuksi, joka syntyy somatosensoriseen järjestelmään vaikuttavan vaurion tai sairauden suorana seurauksena. Sitä vastoin nosiseptiivinen kipu syntyy nosiseptoreiden normaalista toiminnasta. Näin ollen neuropaattiset vauriot eivät välttämättä liity nosiseptiiviseen reittiin; sen sijaan ne voivat sisältää muita somatosensorisia reittejä, mukaan lukien tunto-, mekaaniset ja lämpöreitit. Nämä vauriot ilmentävät allodyniaa – keskushermostoa kiputuntemusta normaalisti kivuttoman ärsykkeen jälkeen ja neuropaattisen kivun kliiniseksi tunnusmerkiksi. Silmässä allodynia voi ilmetä epäspesifisinä kuivasilmäisyyden kaltaisina oireina ärsykkeille, kuten tuulelle, lämpötilan muutokselle ja kosteudelle (Galor, 2017).

Hyperalgesia on kohonnut kiputuntemus normaalisti kivuliaalle ärsykkeelle ja on toinen neuropaattisen kivun tunnusmerkki. Tärkeää on, että hyperalgesia on sekä neuropaattisen että nosiseptiivisen kivun oire, mutta patofysiologiat ovat kuitenkin erilaiset. Neuropaattinen hyperalgesia on jatkuva ilmiö, joka johtuu hermosolujen uudelleenmuodostumisesta ja nosiseptiivisten ääreis- ja/tai keskushermojen herkistymisestä. Erona nosiseptiivinen hyperalgesia johtuu tulehduksellisista sytokiinivälittäjistä, jotka herkistävät nosiseptoreita ja häviävät tulehduksen päättymisen jälkeen. Kaikki tämä huomioon ottaen voi olla vaikeaa kliinisesti erottaa kaksi hyperalgesian muotoa; samoin voi olla vaikeaa erottaa toisistaan ​​neuropaattinen ja nosiseptiivinen kipu.

Hiirimallissamme (Cho, 2019) tutkimme silmän piilevää herkistymistä sen jälkeen, kun sarveiskalvo on vaurioitunut alkaliliuoksella. Havaitsemme, että kipukäyttäytyminen (mitattuna silmäpyyhkeiden lukumäärällä 30 sekunnissa 2 M NaCl:n paikallisen annon jälkeen sarveiskalvon pinnalle) saavuttaa huippunsa päivänä 10 vamman jälkeisenä päivänä ja palaa lähtötasolle 14 päivänä vamman jälkeen (kuva 3.1; seuraava sivu) . Paikallinen naloksonin antaminen (100 uM, yksi tippa) palautti kipukäyttäytymisen huippunsa 16 viikon kuluttua alkuperäisestä sarveiskalvon pintavauriosta (kuva 3.2; seuraava sivu).

Oletamme, että potilaspopulaatiomme, jolla on monokulaarinen trauma ja kuivasilmäisyys, heijastaa hiiren malliamme. Monokulaarinen trauma edustaa alkuperäistä sarveiskalvon pintavauriota ja kuivasilmäisyyden oireet edustavat läpilyöntikipua. On tärkeää huomata, että muissa piilevän herkistymisen malleissa kipuvasteen huippu voi palautua muilla stressitekijöillä kuin opioidiantagonismilla. Erityisesti uudet ympäristön stressitekijät ja pakkouinnit toistavat hyperalgeettisessa vaiheessa koetun kivun huippukäyttäytymisen. Samalla tavalla potilasryhmämme kannattaa kuivasilmäisyyden oireiden pahenemista stressin, unen ja ympäristömuutosten yhteydessä.

Tutkimuksemme tavoitteena on erottaa kuivasilmäsairaus silmän neuropaattisesta kivusta testaamalla piilevää herkistysmallia ihmissilmässä. Ottaen huomioon, että on olemassa hyviä tietoja, jotka viittaavat siihen, että krooniset kiputilat, mukaan lukien silmämallimme, voidaan peittää mu-opioidireseptorin signaalireitin ylössäätelyllä, oletamme, että naloksonihydrokloridipisaramme aiheuttaa hyperalgeettisen vasteen hypertoniselle suolaliuokselle populaatiossa, jolla on kuivasilmäisyyden diagnoosi ja monokulaarinen trauma. Uskomme, että paikallisesti käytettävä naloksonia sisältävä silmätippa on potentiaalisesti helppo, halpa ja turvallinen diagnostinen työkalu silmän neuropaattiseen kipuun.