呼吸に関連する腫瘍の動きを軽減するための機械的補助および非侵襲的換気。 (MANIV)

可動性腫瘍の放射線療法は、呼吸に関連する幾何学的な不確実性により、多くの課題に直面しています。 呼吸の振幅と頻度は、サイクルごとに、治療分数中 (分数内変動) または分数間 (分数間変動) に深く予想外に変動する可能性があります [1]。 陽子線治療 (PT) では、これらの不確実性は、通過する移動組織内の陽子範囲の変動と、腫瘍とスポット スキャン ビームの動きの間の相互作用効果によってさらに悪化します。 これらの影響は、線量分布を予期せず深刻に歪める可能性があり、依然として胸部/上腹部のがんに対する PT の現在の適応を制限している [2、3]。 したがって、いくつかのモーション軽減戦略が開発されました。

• マージン戦略: このアプローチは、事前に計画された 4D-CT スキャンから計算された運動関連の不確実性を含む安全マージンを計算することから成ります。 実装は簡単ですが、危険にさらされている臓器への無駄な線量被ばくが必然的に発生します[4]。
• ゲーティング戦略: 呼吸ゲーティングは、腫瘍が事前定義された安定した位置にあるとき、呼気終末または吸気プラトーで、呼吸サイクルの時間枠内でビームを送達することで構成されます。 安全マージンを減らすことで、健康な組織への潜在的に有害な照射を防ぎます[4]。 深吸気息止め (DIBH) の間、ゲーティング ウィンドウとゲーティング手順の時間効率を延ばすために、患者は深い吸気の後に無呼吸を保持するように求められます。 DIBH は、左乳房放射線治療の標準治療となっています。 実際、腫瘍の動きを止めるだけでなく、心臓を乳房から遠ざけ、肺を膨らませ、危険にさらされているこれらの重要な臓器への線量を減らすことができます[5]。 ただし、すべての腫瘍部位 (乳房、肺、肝臓) では、現在のビーム照射時間は通常、治療を完了するためにいくつかの連続した自発 BH を伴うため、ターゲット位置を監視するためのオンボード イメージングによる複雑な管理が必要です [6]。 さらに、自発的な DIBH を繰り返すには、患者のコンプライアンスと理解が良好であることが必要です。 一連の BH での腫瘍位置の再現性を改善するため、または BH 持続時間を延ばして線量送達を容易にするために、さまざまな技術が研究されています [7,8,9]。 しかし、患者は常に呼吸の主役のままであり、その後の BH から BH への予測不可能な腫瘍位置の変動が伴います。 結果として、自発的な息止め中の残留運動と予測不可能な変化により、精度が損なわれる可能性があります。
• 追跡戦略: このアプローチは、患者のリアルタイムの呼吸パターンから派生した動き予測モデルに依存しており、腫瘍の動きとビームの動きを同期させることができます。 Accuray Cyber​​knife® は、リアルタイムの腫瘍追跡用に設計されたロボット アームに取り付けられた LINAC です。 相関モデルは、患者に配置された LED によって継続的に追跡される外部の動きと、直交 X 線イメージャーによって定期的に追跡される内部の腫瘍の位置との間で構築されます。 相関モデルは、呼吸パターンの変化による偏差が発生するたびに更新されます [10]。 したがって、追跡により、安全マージンを大幅に削減し、治療の提供を呼吸パターンに継続的に適応させることができます[4]。 ただし、単一の分画の送達時間が 60 ～ 90 分 [11] と長いため、臨床現場での現在の使用が制限されています。 繰り返しますが、不規則で再現性のない呼吸は、追跡の精度を低下させる可能性があり、モーション相関モデルを頻繁に更新する必要がありますが、治療時間がさらに長くなり、患者にとって不快になります。

これまで、モーション管理に完全に満足できるソリューションを提供する現在の戦略はありません。 技術が正確であるほど、効率が低下し (治療時間、実現可能性、臨床的実施の容易さ)、逆もまた同様です。 患者の呼吸を制御することで、MANIV はこの複雑な問題を解決することができました。 パークス等。最初に、MANIV が意識のある患者と鎮静されていない患者に規則的な呼吸パターンを安全に課すことができ [12]、呼吸運動を緩和できることを示した [13、14]。 私たちのグループは、健康なボランティア [15] と患者 [16] に対するこれらの換気技術をさらに調査し、移動する腫瘍の放射線療法への適用範囲を広げました。 放射線治療では、2 つの換気モードが特に重要であると思われます。

• 低速制御換気モード (SL) は、人工呼吸器の 2 段階圧力モードであり、患者が積極的に関与することなく、再現性のある繰り返しの DIBH を誘発します。 したがって、この換気モードは、呼吸ゲーティングの効率と精度を向上させる方法を提供します。 実際、患者の健康状態が良好であること、患者が指示を遵守すること、または指示を理解することは、治療の実現可能性にとって必要不可欠な前提条件ではなくなります。 したがって、患者の呼吸制御を軽減することにより、MANIV は自発性 DIBH の限界を克服し、より多くの患者がこの技術の恩恵を受けることができるようになります。 さらに、フラクション内およびフラクション間のベースライン シフト (= 経時的な平均位置変動) は、任意の DIBH と比較して MANIV で減少し [15]、ゲーティング手順の精度が向上するはずです。 したがって、MANIV は、患者の位置決めのためのオンボード イメージング手順とビーム送達精度の両方を容易にします。 陽子線治療のコンテキストでは、SL モードのおかげで腫瘍の動きを凍結すると、これまで禁止されていた動きに関連する幾何学的な不確実性を大幅に削減して、計画された線量分布の満足のいく堅牢性を確保することで、胸部および腹部の腫瘍を治療できます。
• 従量式換気モード (VC) は、患者の自発呼吸パラメータから測定された呼吸数と 1 回換気量の両方を制限し、腫瘍のベースライン シフトを増加させることなく、完全に規則的な呼吸パターンを強制します [15,16]。 経時的な呼吸パターンの安定化は、追跡戦略にとって有益です。 MANIV によって課される定期的な呼吸と腫瘍の動きにより、モデルの更新回数と全体的な治療期間が短縮され、技術の効率が大幅に向上すると仮定できます。 それほどではありませんが、この手法の精度も向上します [17]。

要約すると、私たちのグループは、MANIV がボランティアと患者の小さなコホートで実行可能かつ安全であり、リアルタイムの動的 MRI によって監視される呼吸関連の動きまたは BH の規則性を大幅に改善したことをすでに実証しています [15,16]。 これらの非常に有望な前臨床結果に基づいて、MANIVは、光子療法と陽子療法の両方におけるすべての運動管理戦略を大幅に簡素化し、改善する可能性があります. ただし、臨床ルーチンでの使用を検証するには、実際の治療条件でさらに臨床調査を行う必要があります。 これらには、LINAC 環境での人工呼吸器の臨床実装、および上記の緩和技術に対する MANIV の付加価値の定量化が含まれます。

研究プロジェクト まず、患者のワークフローに MANIV を実装し、オンボードのイメージング手順を検証および最適化して、残留運動または運動の規則性を定量化することを計画しています。 その後、4 つの臨床試験を実施し、それぞれ特定の運動管理戦略に対する MANIV の付加価値を調査します。

A) 前臨床段階 :

MANIV は、MANIV 呼吸パラメーターを監視するために、当社の LINAC の制御室と接続されています。 イントラフラクション モーションは、コーンビーム CT (CBCT) を使用してゲーティング治療中に監視されます。 これらのデバイスから動きを計算するには、実験的な数学モデルを使用して、2 次元の X 線投影から腫瘍の 3 次元の軌跡を推測する必要があります。 文献では 5 つのモデルが報告されています [18,19,20,21,22]。 確率論的アプローチに基づく Poulsen et al [22] の 1 つは、ミリメートル未満の残留誤差 [23] で最も正確です。 この方法は、動的胸部ファントム (モデル 008A CIRS®) を備えた治療機器の環境で既に検証されており、LINAC で治療された患者の画像データからフラクション内の動きを分析できるようになりました。

B) 臨床段階:

すべての臨床研究について、主観的および客観的な患者の許容範囲は、MANIV 中に快適性アンケート (リッカート スケールおよびビジュアル アナログ スケール) とバイタル パラメーター (心拍数、SpO2、etCO2) を使用して監視されます。 PASS 14.0.7統計ソフトウェアを使用して、統計的検出力分析を実行しました。

1. 肝臓がんおよび肺がんに対する MANIV 誘発 DIBH による呼吸ゲーティングの改善 RT:

   • デザイン：非比較前向き介入研究。
   • 母集団：放射線療法に適格な原発性または続発性肝腫瘍または肺腫瘍の患者。
   • 方法：照射は、MANIV（Bellavista 1000、IMTMedical®）によって誘導される DIBH 中に SL モードで行われます。 酸素 (FiO2 60%) を追加して、DIBH 持続時間を最大 40 ～ 50 秒まで安全かつ簡単に延長し、治療ビームを完全に照射できるようにします [13]。 治療の前に、オンボード イメージングからの腫瘍位置の監視を容易にするために、インターベンショナル ラジオロジストによって放射線不透過性基準が腫瘍に移植されます。 したがって、残存する腫瘍のベースライン シフトと動きは、ビーム照射中に測定され、文献の推奨事項 [24] に従って、腫瘍の少なくとも 90% の適切な線量範囲を保証する最適な安全域を再計算するために使用されます。 また、MANIV 条件下で計算されたこれらの安全域を、自由呼吸状態で日常的に適用されているもの (一致したレトロスペクティブ コホートから) と比較して、マージン削減の観点からゲインを推定します。
   • 主要アウトカム：人工呼吸による治療完了の実現可能性。
   • 副次的結果: a) 処方された用量を投与された腫瘍の割合。 b) SL モードの MANIV に適応した安全マージンの再計算と、従来の自由呼吸 RT と比較したマージンの減少。
   • 統計的検出力分析 : それぞれ 85 % と 50 % の実行可能性のしきい値を考慮し、患者集団の少なくとも 75 % が提案された技術で治療を完了すると仮定すると、合計 16 人の患者が必要です (α レベル 0.05およびベータレベル 0,9 )。

2. 乳房 RT のための MANIV 誘導 DIBH による呼吸ゲーティングの改善:

   • 設計: 2 つのアームで 4 つのブロックによる等確率の無作為化による無作為化比較試験: 介入アームは MANIV 誘発 DIBH で治療され、対照アームは自発的 DIBH で治療されます。
   • 集団：放射線療法による治療に適格な左乳房腫瘍の患者。
   • 方法: 介入群の患者は、上記と同じ条件下で治療されます。 光学表面イメージング (VisionRT® - Identify®) を使用して、ビーム照射中に乳房の位置をリアルタイムで監視します。 この情報に基づいて、乳房の平均変位が 2 つのアーム間で比較されます。 危険にさらされている臓器 (心臓、肺) への計画線量も計算され、両群間で比較されます。 DIBH 技術から自由呼吸治療への変換率は、DIBH 戦略効率の代理として各アームで分析されます。 患者が治療を実施するのに十分な時間、DIBH を保持できない場合、治療は実際に自由呼吸で行われます。
   • 一次結果：治療中の乳腺の平均変位。
   • 副次的結果: a) 危険にさらされている臓器 (特に心臓と肺) への計画線量 b) 各腕の自由呼吸への転換の割合。
   • 統計的検出力分析: 独立した 2 サンプル比率 t 検定 (片側) を使用して、治療中に乳腺の 1 mm の追加偏差 (1 mm の非劣性マージン) を決定するために、27 人の患者を各アームに含める必要があります。 95 % の統計的検出力 (アルファ エラー = 2.5 %) に達します。

3. VC モードによる呼吸のリアルタイム追跡の改善:

   • デザイン：非比較前向き介入研究。
   • 母集団：放射線治療に適格な原発性または続発性肝腫瘍を有する患者。
   • 方法: 患者は治療中、VC モードで換気されます。 各フラクションについて、治療時間、追跡モデルの再構成の数、およびモデルの相関誤差が収集されます。 同じ情報は、自発呼吸を追跡することによって処理された、一致したレトロスペクティブ コホートから抽出されます。
   • 主要な結果: 分割の平均持続時間。
   • 副次的な結果: a) モデルの相関誤差、b) 追跡の精度
   • 統計的検出力分析: 20 人の患者を両方のコホート (前向きおよび遡及的コホート) に含めて、独立した 2 サンプル t 検定 (片側) で平均治療時間 (効果サイズ = 0.6) の短縮を実証し、統計的結果に到達する必要があります。 80% の倍率 (アファ エラー = 5%)。

4. ゲート付き PBS-PT の機械的に誘発される息止め:

   • デザイン：非比較観察前向き研究。
   • 母集団: 研究 n°1 に含まれる患者
   • 方法: 研究 n°1 に含まれる患者からの腫瘍位置とその残留運動に関するデータを使用して、PBS PT で計画された in silico で送達された線量分布を計算します。 MIRO ラボ (UCL-IREC ) は、モンテカルロ線量エンジン MCsquare [25] とログ ファイル取得 [26] を組み合わせて使用​​して、患者の CT 画像に対する治療の実施をシミュレートするための包括的なツールを開発しました。 このようにして、このアプローチの臨床的検証のための前向き試験を実施する前の最初のステップとして、IBA と協力してインシリコでアプローチを検証することができます。
   • 主要な結果: 各腫瘍の体積の 95、98、および 100% で投与された用量。

   • 統計的検出力分析 : 該当なし。 研究 n°1 (SL モードによる呼吸ゲーティングの改善) からの患者が含まれます。

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