Wspomagana mechanicznie i nieinwazyjna wentylacja w celu łagodzenia ruchów guza związanych z oddychaniem. (MANIV)

Radioterapia guzów ruchomych napotyka wiele wyzwań związanych z geometrycznymi niepewnościami związanymi z oddychaniem. Amplituda i częstotliwość oddychania mogą bardzo i nieoczekiwanie zmieniać się z cyklu na cykl, podczas frakcji leczenia (zmienność wewnątrzfrakcyjna) lub pomiędzy frakcjami (zmienność międzyfrakcyjna) [1]. W terapii protonowej (PT) te niepewności są nawet pogarszane przez zmiany zasięgu protonów w poruszających się tkankach oraz efekt wzajemnego oddziaływania między ruchami wiązki guza i punktowej wiązki skanującej. Efekty te mogą w nieprzewidywalny i poważny sposób zniekształcić dystrybucję dawek i nadal ograniczać aktualne wskazania do PT w przypadku raka piersi/górnej części jamy brzusznej [2, 3]. Dlatego opracowano kilka strategii łagodzenia ruchu:

• Strategia marginesu: podejście to polega na obliczaniu marginesów bezpieczeństwa, które obejmują niepewności związane z ruchem, obliczone na podstawie wcześniejszego zaplanowanego skanowania 4D-CT. Chociaż jest to proste do wdrożenia, nieuchronnie skutkuje daremną ekspozycją dawki na zagrożone narządy [4].
• Strategia bramkowania: bramkowanie oddechowe polega na dostarczeniu wiązki w oknie czasowym cyklu oddechowego, na płaskowyżu końcowo-wydechowym lub wdechowym, kiedy guz znajduje się w określonej stabilnej pozycji. Zapobiega potencjalnie szkodliwemu naświetlaniu zdrowych tkanek poprzez zmniejszenie marginesów bezpieczeństwa [4]. Podczas wstrzymania oddechu podczas głębokiego wdechu (DIBH) pacjent jest proszony o wstrzymanie bezdechu po głębokich wdechach, aby wydłużyć okna bramkowania i efektywność czasową procedury bramkowania. DIBH stała się standardem postępowania w radioterapii lewej piersi. Rzeczywiście, oprócz zamrożenia ruchu guza, odsuwa serce od piersi i napełnia płuca, umożliwiając w ten sposób zmniejszenie dawki dla tych krytycznych narządów, które są zagrożone [5]. Jednak w przypadku wszystkich miejsc guza (pierś, płuco, wątroba) obecne czasy dostarczania wiązki zwykle obejmują kilka kolejnych spontanicznych BH do zakończenia leczenia, stąd wymagają złożonego zarządzania z wbudowanym obrazowaniem w celu monitorowania docelowej pozycji [6]. Ponadto powtarzanie spontanicznej DIBH wymaga dobrej współpracy i zrozumienia ze strony pacjenta, co dla niektórych pacjentów może stanowić barierę i może obniżać dokładność procedury bramkowania. Zbadano różne techniki mające na celu poprawę powtarzalności pozycji guza podczas kolejnych BH lub wydłużenie czasu trwania BH w celu ułatwienia podawania dawki [7,8,9]. Jednak pacjent niezmiennie pozostaje aktorem swojego oddechu z późniejszymi nieprzewidywalnymi zmianami położenia guza od BH do BH. W konsekwencji dokładność może ucierpieć z powodu szczątkowego ruchu i nieprzewidywalnych zmian podczas spontanicznych wstrzymywań oddechu.
• Strategia śledzenia: to podejście opiera się na modelach przewidywania ruchu, wyprowadzonych z wzorca oddychania pacjenta w czasie rzeczywistym, co pozwala na synchronizację ruchu guza z ruchem wiązki. Accuray Cyberknife® to LINAC zamontowany na ramieniu robota przeznaczony do śledzenia guza w czasie rzeczywistym. Tworzony jest model korelacji między ruchem zewnętrznym śledzonym w sposób ciągły przez diody LED umieszczone na pacjencie a położeniem guza wewnętrznego, śledzonym okresowo przez ortogonalne aparaty rentgenowskie. Model korelacji jest aktualizowany zawsze wtedy, gdy pojawiają się odchylenia wynikające ze zmian wzorca oddychania [10]. Śledzenie pozwala zatem na znaczne zmniejszenie marginesów bezpieczeństwa i ciągłe dostosowywanie podawania leku do wzorca oddychania [4]. Jednak długi czas podania pojedynczej frakcji, od 60 do 90 minut [11], ogranicza jej obecne zastosowanie w praktyce klinicznej. Ponownie nieregularny i nieodtwarzalny oddech może obniżyć dokładność śledzenia i będzie wymagał częstych aktualizacji modelu korelacji ruchu, kosztem jeszcze dłuższego czasu leczenia i dyskomfortu dla pacjenta.

Do tej pory żadna z obecnych strategii nie zapewnia w pełni satysfakcjonującego rozwiązania do zarządzania ruchem. Im dokładniejsza jest technika, tym mniej jest skuteczna (czas leczenia, wykonalność, łatwość wdrożenia klinicznego) i odwrotnie. Przejmując kontrolę nad oddychaniem pacjenta, MANIV może rozwiązać ten złożony problem. Parkesa i in. po raz pierwszy wykazali, że MANIV może bezpiecznie narzucić regularny wzorzec oddychania przytomnym i nieuspokojonym pacjentom [12] oraz może łagodzić ruchy oddechowe [13, 14]. Nasza grupa dalej badała te techniki wentylacji na zdrowych ochotnikach [15] i pacjentach [16], aby poszerzyć ich zastosowanie w radioterapii ruchomych guzów. Dwa tryby wentylacji wydają się szczególnie interesujące w radioterapii:

• Tryb powolnej kontrolowanej wentylacji (SL) to dwupoziomowy tryb ciśnieniowy respiratora mechanicznego, który indukuje powtarzalną i powtarzalną DIBH bez aktywnego udziału pacjenta. Ten tryb wentylacji oferuje zatem sposób na poprawę wydajności i dokładności bramkowania oddechowego. Rzeczywiście, dobry stan fizyczny pacjenta, jego przestrzeganie lub zrozumienie zaleceń nie byłyby już koniecznymi przesłankami wykonalności leczenia. Tak więc, uwalniając pacjenta od kontroli oddychania, MANIV przezwyciężyłby ograniczenia spontanicznej DIBH i umożliwiłby skorzystanie z tej techniki większej liczbie pacjentów. Ponadto wewnątrz- i międzyfrakcyjne przesunięcie linii podstawowej (= średnia zmiana pozycji w czasie) jest zmniejszone w przypadku MANIV w porównaniu z dobrowolnym DIBH [15] i powinno poprawić dokładność procedury bramkowania. W ten sposób MANIV ułatwi zarówno pokładową procedurę obrazowania w celu pozycjonowania pacjenta, jak i dokładność dostarczania wiązki. W kontekście terapii protonowej zamrożenie ruchu guza dzięki trybowi SL pozwoliłoby leczyć guzy klatki piersiowej i jamy brzusznej poprzez radykalne zmniejszenie niepewności geometrycznych związanych z ruchem, które do tej pory uniemożliwiały zapewnienie zadowalającej solidności planowanego rozkładu dawki.
• Tryb wentylacji kontrolowanej objętością (VC) ogranicza zarówno częstość oddechów, jak i objętość oddechową mierzoną na podstawie parametrów oddychania spontanicznego pacjenta i narzuca całkowicie regularny wzorzec oddychania bez zwiększania przesunięcia linii podstawowej guza [15,16]. Stabilizacja wzorca oddychania w czasie byłaby korzystna dla strategii śledzenia. Możemy postawić hipotezę, że regularne oddychanie i ruchy guza narzucone przez MANIV zmniejszyłyby liczbę aktualizacji modelu i całkowity czas trwania leczenia, przy znacznym wzroście wydajności techniki. W mniejszym stopniu poprawiłaby się również dokładność techniki [17].

Podsumowując, nasza grupa wykazała już, że MANIV był wykonalny i bezpieczny na małych kohortach ochotników i pacjentów oraz znacząco poprawił regularność ruchów związanych z oddychaniem lub BH monitorowanych za pomocą dynamicznego MRI w czasie rzeczywistym [15,16]. Opierając się na tych bardzo zachęcających wynikach przedklinicznych, MANIV może znacznie uprościć i ulepszyć wszystkie strategie zarządzania ruchem zarówno w terapii fotonowej, jak i protonowej. Jednak dalsze badania kliniczne są nadal wymagane w rzeczywistych warunkach leczenia, aby potwierdzić jego zastosowanie w rutynowej praktyce klinicznej. Obejmują one kliniczne wdrożenie respiratora w środowisku LINAC oraz ilościową ocenę wartości dodanej MANIV dla wyżej wymienionych technik łagodzenia.

Projekt badawczy W pierwszej kolejności planujemy wdrożyć MANIV w przepływie pracy pacjenta oraz zweryfikować i zoptymalizować naszą pokładową procedurę obrazowania w celu ilościowego określenia ruchu szczątkowego lub regularności ruchu. Następnie przeprowadzimy 4 badania kliniczne, z których każde zbada wartość dodaną MANIV dla określonej strategii zarządzania ruchem.

A) Faza przedkliniczna:

MANIV został połączony z centrum kontrolnym naszych LINAC-ów w celu monitorowania parametrów oddychania MANIV. Ruch wewnątrzfrakcyjny będzie monitorowany podczas zabiegów bramkowania przy użyciu CT z wiązką stożkową (CBCT). Obliczanie ruchu z tych urządzeń będzie wymagało użycia eksperymentalnych modeli matematycznych w celu wywnioskowania trójwymiarowej trajektorii guza z jego dwuwymiarowych projekcji promieni rentgenowskich. W literaturze opisano pięć modeli [18,19,20,21,22]. Metoda Poulsena i wsp. [22] oparta na podejściu probabilistycznym jest najdokładniejsza z submilimetrycznym błędem resztkowym [23]. Zwalidowaliśmy już tę metodę w środowisku naszych aparatów terapeutycznych z dynamicznym fantomem klatki piersiowej (model 008A CIRS®), a teraz jesteśmy w stanie analizować ruch wewnątrzfrakcyjny na podstawie danych obrazowych pacjentów leczonych naszymi LINAC-ami.

B) Faza kliniczna:

We wszystkich badaniach klinicznych subiektywna i obiektywna tolerancja pacjenta będzie monitorowana podczas MANIV za pomocą kwestionariuszy komfortu (skala Likerta i wizualna skala analogowa) oraz parametrów życiowych (częstość bicia serca, SpO2, etCO2). Analizę mocy statystycznej przeprowadzono przy użyciu oprogramowania statystycznego PASS 14.0.7.

1. Poprawa bramkowania oddechowego za pomocą DIBH indukowanej MANIV w raku wątroby i płuc RT:

   • Projekt: nieporównawcze prospektywne badanie interwencyjne.
   • Populacja: Pacjenci z pierwotną lub wtórną neoplazją wątroby lub płuc kwalifikujący się do radioterapii.
   • Metoda: Naświetlanie będzie miało miejsce podczas DIBH indukowanej przez MANIV (Bellavista 1000, IMTMedical®) w trybie SL. Zostanie dodany tlen (FiO2 60%), aby bezpiecznie i łatwo przedłużyć czas trwania DIBH do 40-50 sekund, aby umożliwić całkowite dostarczenie wiązki zabiegowej [13]. Przed rozpoczęciem leczenia radiolog interwencyjny wszczepi do guza nieprzezroczysty dla promieni rentgenowskich fiducial, aby ułatwić monitorowanie położenia guza za pomocą obrazowania pokładowego. Resztkowe przesunięcie linii podstawowej guza i ruch będą zatem mierzone podczas dostarczania wiązki i wykorzystane do ponownego obliczenia optymalnych marginesów bezpieczeństwa, które zapewniają odpowiednie pokrycie dawki co najmniej 90% guzów, zgodnie z zaleceniami literaturowymi [24]. Porównamy również te marginesy bezpieczeństwa obliczone w warunkach MANIV z tymi rutynowo stosowanymi w warunkach swobodnego oddychania (z dopasowanej kohorty retrospektywnej), aby oszacować zysk pod względem zmniejszenia marginesu.
   • Główny wynik: Możliwość uzupełnienia leczenia wentylacją mechaniczną.
   • Wynik drugorzędowy: a) Odsetek guzów otrzymujących przepisaną dawkę. b) Ponowne obliczenie marginesów bezpieczeństwa dostosowanych do MANIV w trybie SL i zmniejszenie marginesu w porównaniu z konwencjonalnym oddechem swobodnym RT.
   • Statystyczna analiza mocy: Biorąc pod uwagę dobre i złe progi wykonalności wynoszące odpowiednio 85% i 50% oraz zakładając, że co najmniej 75% populacji pacjentów zakończy leczenie proponowaną techniką, potrzebnych jest łącznie 16 pacjentów (poziom alfa 0,05 i poziom beta 0,9 ).

2. Poprawa bramkowania oddechowego za pomocą MANIV-Induced DIBH dla RT piersi:

   • Schemat: Randomizowane badanie kontrolowane z równie prawdopodobną randomizacją przez blok 4 w 2 ramionach: ramię interwencyjne będzie leczone DIBH indukowaną MANIV, a ramię kontrolne leczone spontaniczną DIBH
   • Populacja: Chore z nowotworem lewej piersi kwalifikujące się do leczenia radioterapią.
   • Metoda: Pacjenci w ramieniu interwencyjnym będą leczeni w takich samych warunkach, jak opisano powyżej. Optyczne obrazowanie powierzchni (VisionRT® - Identyfikacja®) będzie wykorzystywane do monitorowania w czasie rzeczywistym pozycji piersi podczas dostarczania wiązki. Na podstawie tych informacji średnie przemieszczenie piersi zostanie porównane między dwoma ramionami. Planowana dawka dla zagrożonych narządów (serce, płuca) również zostanie obliczona i porównana między obiema ramionami. Współczynnik konwersji z techniki DIBH na leczenie swobodnym oddychaniem zostanie przeanalizowany w każdym ramieniu jako surogat skuteczności strategii DIBH. Zabieg rzeczywiście będzie wykonywany w swobodnym oddychaniu, gdy pacjent nie będzie w stanie utrzymać DIBH przez wystarczająco długi czas, aby przeprowadzić zabieg.
   • Pierwszorzędowy wynik: średnie przemieszczenia gruczołu sutkowego podczas leczenia.
   • Wyniki drugorzędne: a) Planowana dawka dla zagrożonych narządów (zwłaszcza serca i płuc) b) Proporcja konwersji do swobodnego oddechu w każdym ramieniu.
   • Statystyczna analiza mocy: w każdym ramieniu należy uwzględnić 27 pacjentek, aby wykluczyć dodatkowe odchylenie gruczołu sutkowego o 1 mm podczas leczenia (margines równoważności wynoszący 1 mm) przy użyciu niezależnego testu proporcji t dla 2 próbek (jednostronnego) do osiągnąć moc statystyczną 95 % (błąd alfa = 2,5 %).

3. Poprawa śledzenia oddechu w czasie rzeczywistym w trybie VC:

   • Projekt: nieporównawcze prospektywne badanie interwencyjne.
   • Populacja: Pacjenci z pierwotną lub wtórną neoplazją wątroby kwalifikujący się do leczenia radioterapią.
   • Metoda: Podczas leczenia pacjenci będą wentylowani w trybie VC. Dla każdej frakcji zbierany będzie czas obróbki, liczba rekonstrukcji modelu śledzącego oraz błędy korelacji modelu. Te same informacje zostaną pozyskane z dopasowanej retrospektywnej kohorty leczonej przez śledzenie oddechu spontanicznego.
   • Główny wynik: średni czas trwania ułamka.
   • Wyniki drugorzędne: a) błędy korelacji modelu, b) dokładność śledzenia
   • Statystyczna analiza mocy: 20 pacjentów należy włączyć do obu kohort (prospektywnej i retrospektywnej), aby wykazać skrócenie średniego czasu leczenia (wielkość efektu = 0,6) za pomocą niezależnego testu t dla 2 próbek (jednostronnego) w celu uzyskania statystycznego moc 80% (błąd apha = 5%).

4. Mechanicznie indukowane wstrzymania oddechu dla bramkowanego PBS-PT:

   • Projekt: nieporównawcze obserwacyjne badanie prospektywne.
   • Populacja: Pacjenci włączeni do badania nr 1
   • Metoda: dane dotyczące położenia guza i jego resztkowego ruchu od pacjentów włączonych do badania nr 1 zostaną wykorzystane do obliczenia planowanego i dostarczonego in silico rozkładu dawki za pomocą PBS PT. Laboratorium MIRO (UCL-IREC ) opracowało kompleksowe narzędzia do symulacji dostarczania leczenia na obrazach TK pacjentów przy użyciu silnika dawki Monte Carlo MCsquare [25], w połączeniu z akwizycją pliku dziennika [26]. W ten sposób będziemy mogli zweryfikować nasze podejście in silico we współpracy z IBA, jako pierwszy krok przed przeprowadzeniem badań prospektywnych w celu walidacji klinicznej tego podejścia.
   • Główny wynik: dawka dostarczona w ilości 95, 98 i 100% objętości każdego guza.

   • Statystyczna analiza mocy : nie dotyczy. Pacjenci z badania nr 1 (Poprawa bramkowania oddechowego w trybie SL) zostaną uwzględnieni.

     1. Dhont, J., Vandemeulebroucke, J., Burghelea, M., Poels, K., Depuydt, T., Van Den Begin, R., … Verellen, D. (2018). Długo- i krótkookresowa zmienność oddychania indukowała ruch guza w płucach i wątrobie w trakcie leczenia radioterapią. Radioterapia i Onkologia, 126(2), 339 346. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2017.09.001
     2. Bert, C. i Durante, M. (2011). Ruch w radioterapii: terapia cząsteczkowa. Fizyka w medycynie i biologii, 56(16), R113 R144. https://doi.org/10.1088/0031-9155/56/16/r01
     3. Korreman, SS (2012). Ruch w radioterapii: terapia fotonowa. Fizyka w medycynie i biologii, 57(23), R161 R191. https://doi.org/10.1088/0031-9155/57/23/r161
     4. Wolthaus, JWH, Sonke, J.-J., van Herk, M., Belderbos, JSA, Rossi, MMG, Lebesque, JV i Damen, EMF (2008). Porównanie różnych strategii wykorzystania czterowymiarowej tomografii komputerowej w planowaniu leczenia pacjentów z rakiem płuca. International Journal of Radiation Oncology * Biology * Physics, 70 (4), 1229 1238. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2007.11.042
     5. Nissen, HD i Appelt, AL (2013). Ulepszona dawka serca, płuc i dawki docelowej z głębokim wstrzymaniem oddechu w dużej serii klinicznej pacjentów z rakiem piersi. Radioterapia i Onkologia, 106(1), 28 32. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2012.10.016
     6. Shiinoki, T., Hanazawa, H., Yuasa, Y., Fujimoto, K., Uehara, T. i Shibuya, K. (2017). Weryfikacja radioterapii bramkowanej oddechowo za pomocą nowego systemu radioterapii do śledzenia guza w czasie rzeczywistym z wykorzystaniem obrazów EPID i pliku dziennika. Fizyka w medycynie i biologii, 62 (4), 1585 1599. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa587d
     7. Bartlett, FR, Colgan, RM, Carr, K., Donovan, EM, McNair, HA, Locke, I.,… Kirby, AM (2013). Badanie HeartSpare w Wielkiej Brytanii: Randomizowana ocena dobrowolnego wstrzymania oddechu na głębokim wdechu u kobiet poddawanych radioterapii piersi. Radioterapia i Onkologia, 108(2), 242 247. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2013.04.021
     8. Roth, J., Engenhart-Cabillic, R., Eberhardt, L., Timmesfeld, N. i Strassmann, G. (2011). Wstępnie natlenione hiperwentylowane promieniowanie wywołane bezdechem hipokapnicznym (PHAIR) u pacjentów z rakiem piersi. Radioterapia i Onkologia, 100(2), 231 235. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2011.02.017
     9. Kaza, E., Dunlop, A., Panek, R., Collins, DJ, Orton, M., Symonds-Tayler, R., … Leach, MO (2017). Odtwarzalność objętości płuc pod kontrolą ABC i samopodtrzymującym się wstrzymywaniem oddechu. Journal of Applied Clinical Medical Physics, 18(2), 154 162. https://doi.org/10.1002/acm2.12034
     10. Dieterich, S., Zielony, O. i Booth, J. (2018). Cele SBRT, które poruszają się podczas oddychania. Physica Medica, 56, 19 24. https://doi.org/10.1016/j.ejmp.2018.10.021
     11. Crop, F., Lacornerie, T., Szymczak, H., Felin, A., Bailleux, C., Mirabel, X. i Lartigau, E. (2014). Analiza czasu leczenia i interwencji technicznej zrobotyzowanego systemu radioterapii stereotaktycznej. Technologia w badaniach i leczeniu raka, 13(1), 29 35. https://doi.org/10.7785/tcrt.2012.500359
     12. Parkes, MJ, Green, S., Stevens, AM, Parveen, S., Stephens, R. i Clutton-Brock, TH (2016). Zmniejszenie zmienności oddychania wewnątrz pacjenta w celu zastosowania radioterapii u przytomnych, nieuspokojonych pacjentów z chorobą nowotworową za pomocą mechanicznego respiratora. The British Journal of Radiology, 89(1062), 20150741. https://doi.org/10.1259/bjr.20150741
     13. Parkes, MJ, Green, S., Stevens, AM, Parveen, S., Stephens, R. i Clutton-Brock, TH (2016b). Bezpieczne przedłużanie pojedynczych wstrzymań oddechu do >5 min u pacjentów z chorobą nowotworową; wykonalność i zastosowania radioterapii. The British Journal of Radiology, 89(1063), 20160194. https://doi.org/10.1259/bjr.20160194
     14. West, NS, Parkes, MJ, Snowden, C., Prentis, J., McKenna, J., Iqbal, MS, … Walker, C. (2019). Łagodzenie ruchów oddechowych w radioterapii: szybka, płytka, nieinwazyjna wentylacja mechaniczna dla celów wewnętrznych klatki piersiowej. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(4), 1004 1010. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2018.11.040
     15. Van Ooteghem, G., Dasnoy-Sumell, D., Lambrecht, M., Reychler, G., Liistro, G., Sterpin, E., & Geets, X. (2019). Nieinwazyjna wentylacja wspomagana mechanicznie: krok naprzód w modulacji i poprawie powtarzalności ruchu związanego z oddychaniem w radioterapii. Radioterapia i Onkologia, 133, 132 139. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2018.12.026
     16. Van Ooteghem, G., Dasnoy-Sumell, D., Lee, JA i Geets, X. (2019). Wspomagana mechanicznie i nieinwazyjna wentylacja w radioterapii: bezpieczna technika regulowania i modulowania wewnętrznego ruchu guza. Radioterapia i Onkologia, 141, 283 291. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2019.09.021
     17. Akino, Y., Sumida, I., Shiomi, H., Higashinaka, N., Murashima, Y., Hayashida, M., … Ogawa, K. (2018). Ocena dokładności systemu śledzenia oddechu CyberKnife SynchronyTM przy użyciu plastikowego scyntylatora. Fizyka medyczna, 45(8), 3506 3515. https://doi.org/10.1002/mp.13028
     18. Chi, Y., Rezaeian, NH, Shen, C., Zhou, Y., Lu, W., Yang, M., … Jia, X. (2017). Nowa metoda rekonstrukcji wewnątrzfrakcyjnego ruchu prostaty w terapii łukiem modulowanym wolumetrycznie. Fizyka w medycynie i biologii, 62(13), 5509 5530. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa6e37
     19. Li, R., Fahimian, BP i Xing, L. (2011). Bayesowskie podejście do lokalizacji guza w 3D w czasie rzeczywistym za pomocą monoskopowego obrazowania rentgenowskiego podczas leczenia. Fizyka medyczna, 38(7), 4205 4214. https://doi.org/10.1118/1.3598435
     20. Shieh, CC, Caillet, V., Dunbar, M., Keall, PJ, Booth, JT, Hardcastle, N., … Feain, I. (2017). Podejście bayesowskie do trójwymiarowego śledzenia guza bez markera przy użyciu obrazowania kV podczas radioterapii płuc. Fizyka w medycynie i biologii, 62(8), 3065 3080. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa6393
     21. Chung, H., Poulsen, PR, Keall, PJ, Cho, S. i Cho, B. (2016). Rekonstrukcja trajektorii wszczepionych znaczników z obrazów projekcji CT z wiązką stożkową przy użyciu modelowania korelacji międzywymiarowych. Fizyka medyczna, 43 (8 część 1), 4643 4654. https://doi.org/10.1118/1.4958678
     22. Poulsen, PR, Cho, B. i Keall, PJ (2008). Metoda szacowania średniej pozycji, wielkości ruchu, korelacji ruchu i trajektorii guza na podstawie projekcji tomografii komputerowej z wiązką stożkową do radioterapii sterowanej obrazem. International Journal of Radiation Oncology * Biology * Physics, 72 (5), 1587 1596. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2008.07.037
     23. Montanaro, T., Nguyen, DT, Keall, PJ, Booth, J., Caillet, V., Eade, T., … Shieh, CC-C. (2018). Porównanie metod śledzenia celów w czasie rzeczywistym, opartych na promieniowaniu rentgenowskim, zamontowanych na gantry. Fizyka medyczna, 45(3), 1222 1232. https://doi.org/10.1002/mp.12765
     24. van Herk, M., Remeijer, P., Rasch, C. i Lebesque, JV (2000). Prawdopodobieństwo prawidłowej dawki docelowej: histogramy dawka-populacja do wyznaczania marginesów leczenia w radioterapii. International Journal of Radiation Oncology * Biology * Physics, 47 (4), 1121 1135. https://doi.org/10.1016/s0360-3016(00)00518-6
     25. Souris, K., Lee, JA i Sterpin, E. (2016). Szybka, uniwersalna symulacja Monte Carlo do terapii protonowej z wykorzystaniem wielo- i wielordzeniowych architektur procesorów. Fizyka medyczna, 43(4), 1700 1712. https://doi.org/10.1118/1.4943377
     26. Toscano, S., Souris, K., Gomà, C., Barragán-Montero, A., Puydupin, S., Stappen, FV, … Sterpin, E. (2019). Wpływ niepewności plików dziennika maszyny na zapewnienie jakości dostarczania leczenia za pomocą skanowania wiązką protonów. Fizyka w medycynie i biologii, 64 (9), 095021. https://doi.org/10.1088/1361-6560/ab120c