Mechanicky asistovaná a neinvazivní ventilace pro zmírnění pohybu nádoru souvisejícího s dýcháním. (MANIV)

Radioterapie mobilních nádorů čelí mnoha výzvám kvůli geometrickým nejistotám souvisejícím s dýcháním. Dechová amplituda a frekvence se mohou hluboce a neočekávaně lišit od cyklu k cyklu, během léčebné frakce (intrafrakční variace) nebo mezi frakcemi (interfrakční variace) [1]. V protonové terapii (PT) jsou tyto nejistoty ještě zhoršeny variacemi rozsahu protonů v procházejících pohybujících se tkáních a efektem souhry mezi nádorem a pohyby bodového skenovacího paprsku. Tyto účinky mohou nepředvídatelně a vážně narušit distribuci dávek a stále omezovat současné indikace PT u karcinomů hrudníku/horní části břicha [2, 3]. Proto bylo vyvinuto několik strategií pro zmírnění pohybu:

• Strategie rezerv: tento přístup spočívá ve výpočtu bezpečnostních rezerv, které zahrnují nejistoty související s pohybem vypočítané z předchozího plánování 4D-CT skenu. Přestože je implementace jednoduchá, nevyhnutelně vede k marné dávce vystavení ohroženým orgánům [4].
• Strategie gating: respirační gating spočívá v dodání paprsku v časovém okně dýchacího cyklu, na konci exspiračního nebo inspiračního plató, kdy je nádor v předem definované stabilní poloze. Zabraňuje potenciálně škodlivému ozáření zdravých tkání snížením bezpečnostních rezerv [4]. Během Deep Inspiration Breath Hold (DIBH) je pacient požádán, aby po hlubokých inspiracích zadržel apnoe, aby se prodloužila vtoková okna a časová účinnost vtokové procedury. DIBH se stala standardem péče o radioterapii levého prsu. Kromě zmrazení pohybu nádoru totiž oddálí srdce od prsu a nafoukne plíce, což umožňuje snížit dávku pro tyto kritické ohrožené orgány [5]. Avšak pro všechna nádorová místa (prsa, plíce, játra) současná doba dodání paprsku obvykle vyžaduje několik po sobě jdoucích spontánních BH k dokončení léčby, a proto vyžaduje komplexní léčbu s palubním snímkováním pro sledování cílové polohy [6]. Navíc opakování spontánní DIBH vyžaduje dobrou pacientovu compliance a porozumění, což může být pro některé pacienty překážkou a může snížit přesnost vtokové procedury. Byly zkoumány různé techniky ke zlepšení reprodukovatelnosti polohy tumoru v průběhu po sobě jdoucích BH nebo ke zvýšení trvání BH k usnadnění dodání dávky [7,8,9]. Pacient však vždy zůstává aktérem svého dýchání s následnými nepředvídatelnými změnami polohy nádoru od BH k BH. V důsledku toho by přesnost mohla trpět zbytkovým pohybem a nepředvídatelnými změnami během spontánních zadržení dechu.
• Strategie sledování: tento přístup se opírá o modely predikce pohybu odvozené z pacientova dýchání v reálném čase, což umožňuje synchronizaci pohybu nádoru s pohybem paprsku. Accuray Cyberknife® je LINAC namontovaný na robotickém rameni navrženém pro sledování nádoru v reálném čase. Mezi vnějším pohybem kontinuálně sledovaným pomocí LED umístěných na pacientovi a vnitřní polohou nádoru je sestaven korelační model, který je pravidelně sledován ortogonálními rentgenovými zobrazovači. Korelační model je aktualizován vždy, když dojde k odchylkám v důsledku změn dechového vzoru [10]. Sledování tak umožňuje výrazně snížit bezpečnostní rezervy a průběžně přizpůsobovat aplikaci léčby dýchacímu vzoru [4]. Dlouhá dodací doba jedné frakce, od 60 do 90 minut [11], však její současné použití v klinické praxi omezuje. Opět platí, že nepravidelné a nereprodukovatelné dýchání může zhoršit přesnost sledování a bude vyžadovat časté aktualizace modelu korelace pohybu na úkor ještě delší doby léčby a nepohodlí pro pacienta.

Až dosud žádná ze současných strategií neposkytuje zcela uspokojivé řešení pro řízení pohybu. Čím je technika přesnější, tím je méně účinná (doba léčby, proveditelnost, snadnost klinické implementace) a naopak. Převzetím kontroly nad dýcháním pacienta by MANIV mohl vyřešit tento složitý problém. Parkes a kol. nejprve prokázali, že MANIV může bezpečně zavést pravidelný dechový vzor u pacientů při vědomí a bez sedace [12] a může zmírnit dechové pohyby [13, 14]. Naše skupina dále zkoumala tyto ventilační techniky na zdravých dobrovolnících [15] a pacientech [16], aby rozšířila jejich použitelnost pro radioterapii pohyblivých nádorů. Dva ventilační režimy se zdají být zvláště zajímavé pro radioterapii:

• Režim pomalé řízené ventilace (SL) je dvouúrovňový tlakový režim mechanického ventilátoru, který vyvolává reprodukovatelné a opakované DIBH bez aktivní účasti pacienta. Tento ventilační režim tedy nabízí způsob, jak zlepšit účinnost a přesnost respiračního hradlování. Dobrý fyzický stav pacienta, jeho dodržování nebo porozumění pokynům by již nebyly nezbytným předpokladem pro proveditelnost léčby. Tím, že by MANIV uvolnil pacientovi kontrolu nad dýcháním, překonal by omezení spontánní DIBH a umožnil by většímu počtu pacientů těžit z této techniky. Kromě toho je intra- a interfrakční posun základní linie (= průměrná změna polohy v čase) u MANIV ve srovnání s dobrovolným DIBH snížen [15] a měl by zlepšit přesnost vtokové procedury. MANIV tak usnadní jak palubní zobrazovací postup pro polohování pacienta, tak přesnost dodání paprsku. V souvislosti s protonovou terapií by zmrazení pohybu nádoru díky režimu SL umožnilo léčit nádory hrudníku a břicha drastickým snížením geometrických nejistot souvisejících s pohybem, které byly až dosud nedostupné, aby byla zajištěna uspokojivá robustnost plánované distribuce dávky.
• Režim objemově řízené ventilace (VC) omezuje jak dechovou frekvenci, tak dechový objem měřený z parametrů spontánního dýchání pacienta a ukládá zcela pravidelný dechový vzorec bez zvýšení základního posunu nádoru [15,16]. Stabilizace respiračního vzoru v průběhu času by byla prospěšná pro strategii sledování. Můžeme předpokládat, že pravidelné dýchání a pohyby nádoru vyvolané MANIV by snížily počet aktualizací modelu a celkovou dobu léčby s podstatným zvýšením účinnosti této techniky. V menší míře by se zlepšila i přesnost techniky [17].

Stručně řečeno, naše skupina již prokázala, že MANIV byl proveditelný a bezpečný na malých skupinách dobrovolníků a pacientů a významně zlepšil pravidelnost pohybu souvisejícího s dýcháním nebo BH monitorovaných pomocí dynamické MRI v reálném čase [15,16]. Na základě těchto velmi povzbudivých předklinických výsledků může MANIV výrazně zjednodušit a zlepšit všechny strategie řízení pohybu ve fotonové i protonové terapii. Stále jsou však zapotřebí další klinická vyšetření v reálných podmínkách léčby, aby se potvrdilo její použití pro klinickou rutinu. Patří mezi ně klinická implementace ventilátoru v prostředí LINAC a kvantifikace přidané hodnoty MANIV pro výše uvedené zmírňující techniky.

Výzkumný projekt Nejprve plánujeme implementovat MANIV do pracovního toku pacientů a ověřit a optimalizovat náš palubní zobrazovací postup pro kvantifikaci zbytkového pohybu nebo pravidelnosti pohybu. Poté provedeme 4 klinické studie, z nichž každá bude zkoumat přidanou hodnotu MANIV pro konkrétní strategii řízení pohybu.

A) Preklinická fáze:

MANIV byl propojen s řídící místností našich LINAC, aby monitoroval parametry dýchání MANIV. Pohyb uvnitř frakce bude monitorován během ošetření vtokem pomocí Cone-Beam CT (CBCT). Výpočet pohybu z těchto zařízení bude vyžadovat použití experimentálních matematických modelů k odvození trojrozměrné trajektorie nádoru z jeho dvourozměrných rentgenových projekcí. V literatuře bylo popsáno pět modelů [18,19,20,21,22]. Ten od Poulsena et al [22] založený na pravděpodobnostním přístupu je nejpřesnější se submilimetrickou reziduální chybou [23]. Tuto metodu jsme již ověřili v prostředí našich léčebných strojů s dynamickým fantomem hrudníku (model 008A CIRS®) a nyní jsme schopni analyzovat pohyb uvnitř frakce ze zobrazovacích dat pacientů léčených našimi LINACy.

B) Klinická fáze:

Ve všech klinických studiích bude subjektivní a objektivní tolerance pacienta během MANIV monitorována pomocí dotazníků komfortu (Likertovy škály a vizuální analogová škála) a vitálních parametrů (Heartbeat Rate, SpO2, etCO2). Statistická analýza výkonu byla provedena pomocí statistického softwaru PASS 14.0.7.

1. Zlepšení respiračního vrátkování pomocí MANIV-indukovaného DIBH u rakoviny jater a plic RT:

   • Typ studie: Nekomparativní prospektivní intervenční studie.
   • Populace: Pacienti s primární nebo sekundární neoplazií jater nebo plic způsobilí pro radioterapii.
   • Metoda: Ozáření bude probíhat během DIBH indukovaného přístrojem MANIV (Bellavista 1000, IMTMedical®) s režimem SL. Bude přidán kyslík (FiO2 60 %), aby se bezpečně a snadno prodloužila doba trvání DIBH až na 40–50 sekund, aby se umožnilo úplné dodání léčebného paprsku [13]. Před léčbou bude intervenční radiolog implantován do nádoru rentgenkontrastní referenční značka, aby se usnadnilo monitorování polohy nádoru z palubního zobrazování. Zbytkový posun základní linie nádoru a pohyb budou tedy měřeny během aplikace paprsku a použity k přepočtu optimálních bezpečnostních rezerv, které zajistí adekvátní pokrytí dávkou alespoň 90 % nádorů podle doporučení literatury [24]. Také porovnáme tyto bezpečnostní rezervy vypočítané za podmínek MANIV s těmi, které se rutinně používají při volném dýchání (ze shodné retrospektivní kohorty), abychom odhadli zisk z hlediska snížení rezervy.
   • Primární výsledek: Proveditelnost dokončení léčby mechanickou ventilací.
   • Sekundární výsledek: a) Podíl nádorů dostávajících předepsanou dávku. b) Přepočet bezpečnostních rezerv přizpůsobených pro MANIV v režimu SL a snížení rezervy ve srovnání s konvenční RT s volným dýcháním.
   • Statistická analýza síly: Vzhledem k dobrému a špatnému prahu proveditelnosti 85 % a 50 % a za předpokladu, že by alespoň 75 % populace pacientů dokončilo léčbu navrženou technikou, je zapotřebí celkem 16 pacientů (hladina alfa 0,05 a úroveň beta 0,9).

2. Zlepšení respiračního vrátkování pomocí MANIV-indukovaného DIBH pro RT prsu:

   • Design: Randomizovaná kontrolovaná studie s ekvipravděpodobnou randomizací blokem 4 ze 2 ramen: intervenční rameno bude léčeno MANIV-indukovaným DIBH a kontrolní rameno bude léčeno spontánním DIBH
   • Populace: Pacientky s neoplazií levého prsu způsobilé pro léčbu radioterapií.
   • Metoda: Pacienti v intervenčním rameni budou léčeni za stejných podmínek, jak je popsáno výše. Optické zobrazování povrchu (VisionRT® - Identify®) bude použito k monitorování polohy prsu v reálném čase během porodu paprskem. Na základě těchto informací bude porovnán střední posun prsou mezi oběma pažemi. Bude také vypočtena a porovnána plánovaná dávka do ohrožených orgánů (srdce, plíce) mezi oběma rameny. Konverzní poměr z techniky DIBH k léčbě volným dýcháním bude analyzován v každé paži jako náhrada účinnosti strategie DIBH. Léčba bude skutečně prováděna při volném dýchání, když pacient nebude schopen udržet DIBH po dostatečně dlouhou dobu pro aplikaci léčby.
   • Primární výsledek: střední posuny mléčné žlázy během léčby.
   • Sekundární výsledky: a) Plánovaná dávka pro ohrožené orgány (zejména srdce a plíce) b) Podíl konverze na volný dech v každé paži.
   • Statistická analýza síly: do každé paže by mělo být zahrnuto 27 pacientů, aby se během léčby stanovila další odchylka mléčné žlázy o 1 mm (neinferiorní okraj 1 mm) pomocí nezávislého t-testu pro poměr 2 vzorků (jednostranný) k dosáhnout statistické síly 95 % (alfa chyba = 2,5 %).

3. Zlepšení sledování dýchání v reálném čase pomocí režimu VC:

   • Typ studie: Nekomparativní prospektivní intervenční studie.
   • Populace: Pacienti s primární nebo sekundární neoplazií jater způsobilí pro radioterapii.
   • Metoda: Pacienti budou během léčby ventilováni režimem VC. Pro každou frakci bude shromážděn čas ošetření, počet rekonstrukcí modelu sledování a korelační chyby modelu. Stejné informace budou extrahovány ze shodné retrospektivní kohorty léčené sledováním spontánního dýchání.
   • Primární výsledek: Střední doba trvání zlomku.
   • Sekundární výstupy: a) Korelační chyby modelu, b) přesnost sledování
   • Statistická analýza síly: 20 pacientů by mělo být zahrnuto do obou kohort (prospektivní a retrospektivní), aby se prokázalo zkrácení průměrné doby léčby (velikost účinku = 0,6) pomocí nezávislého t-testu se 2 vzorky (jednostranný), aby se dosáhlo statistického výkon 80 % (chyba apha = 5 %).

4. Mechanicky vyvolané zádrže dechu pro Gated PBS-PT:

   • Typ: Nekomparativní observační prospektivní studie.
   • Populace: Pacienti zařazení do studie č. 1
   • Metoda: data o poloze nádoru a jeho reziduálním pohybu od pacientů zařazených do studie č. 1 budou použita k výpočtu plánované a in silico distribuce dávky s PBS PT. Laboratoř MIRO (UCL-IREC ) vyvinula komplexní nástroje pro simulaci aplikace léčby na CT snímcích pacientů pomocí dávkového motoru Monte Carlo MCsquare [25] ve spojení s akvizicemi log-souborů [26]. Tímto způsobem budeme moci ověřit náš přístup in silico ve spolupráci s IBA jako první krok před provedením prospektivních studií pro klinické ověření tohoto přístupu.
   • Primární výsledek: dávka podaná v 95, 98 a 100 % objemu každého nádoru.

   • Statistická analýza síly: nepoužije se. Budou zahrnuti pacienti ze studie č. 1 (Zlepšení respiračního hradlování pomocí režimu SL).

     1. Dhont, J., Vandemeulebroucke, J., Burghelea, M., Poels, K., Depuydt, T., Van Den Begin, R., … Verellen, D. (2018). Dlouhodobá a krátkodobá variabilita dýchání indukovala pohyb nádoru v plicích a játrech v průběhu radioterapie. Radioterapie a onkologie, 126(2), 339 346. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2017.09.001
     2. Bert, C., & Durante, M. (2011). Pohyb v radioterapii: částicová terapie. Fyzika v medicíně a biologii, 56(16), R113 R144. https://doi.org/10.1088/0031-9155/56/16/r01
     3. Korreman, S. S. (2012). Pohyb v radioterapii: fotonová terapie. Fyzika v medicíně a biologii, 57(23), R161 R191. https://doi.org/10.1088/0031-9155/57/23/r161
     4. Wolthaus, J.W.H., Sonke, J.-J., van Herk, M., Belderbos, J.S.A., Rossi, M.M.G., Lebesque, J.V., & Damen, E.M.F. (2008). Porovnání různých strategií pro použití čtyřrozměrné počítačové tomografie při plánování léčby pacientů s rakovinou plic. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 70(4), 1229 1238. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2007.11.042
     5. Nissen, H. D., & Appelt, A. L. (2013). Zlepšené srdce, plíce a cílová dávka s hlubokým zadržením dechu u velké klinické série pacientek s rakovinou prsu. Radioterapie a onkologie, 106(1), 28 32. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2012.10.016
     6. Shiinoki, T., Hanazawa, H., Yuasa, Y., Fujimoto, K., Uehara, T., & Shibuya, K. (2017). Ověření respiračně řízené radioterapie s novým systémem radioterapie pro sledování nádoru v reálném čase pomocí kinematografických snímků EPID a log souboru. Fyzika v medicíně a biologii, 62(4), 1585 1599. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa587d
     7. Bartlett, F. R., Colgan, R. M., Carr, K., Donovan, E. M., McNair, H. A., Locke, I., … Kirby, A. M. (2013). The UK HeartSpare Study: Randomizované hodnocení dobrovolného hlubokého nádechového zadržení dechu u žen podstupujících radioterapii prsu. Radioterapie a onkologie, 108(2), 242 247. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2013.04.021
     8. Roth, J., Engenhart-Cabillic, R., Eberhardt, L., Timmesfeld, N., & Strassmann, G. (2011). Preoxygenovaná hyperventilovaná hypokapnická apnoe indukovaná radiace (PHAIR) u pacientek s rakovinou prsu. Radioterapie a onkologie, 100(2), 231 235. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2011.02.017
     9. Kaza, E., Dunlop, A., Pánek, R., Collins, D. J., Orton, M., Symonds-Tayler, R., … Leach, M. O. (2017). Reprodukovatelnost objemu plic pod kontrolou ABC a samočinné zadržování dechu. Journal of Applied Clinical Medical Physics, 18(2), 154 162. https://doi.org/10.1002/acm2.12034
     10. Dieterich, S., Green, O., & Booth, J. (2018). SBRT cíle, které se pohybují dýcháním. Physica Medica, 56, 19 24. https://doi.org/10.1016/j.ejmp.2018.10.021
     11. Crop, F., Lacornerie, T., Szymczak, H., Felin, A., Bailleux, C., Mirabel, X., & Lartigau, E. (2014). Analýza doby léčby a technické intervence robotického stereotaktického radioterapeutického systému. Technologie ve výzkumu a léčbě rakoviny, 13(1), 29 35. https://doi.org/10.7785/tcrt.2012.500359
     12. Parkes, M. J., Green, S., Stevens, A. M., Parveen, S., Stephens, R., & Clutton-Brock, T. H. (2016). Snížení variability dýchání v rámci pacienta při aplikaci radioterapie u pacientů s rakovinou při vědomí, bez sedace pomocí mechanického ventilátoru. The British Journal of Radiology, 89(1062), 20150741. https://doi.org/10.1259/bjr.20150741
     13. Parkes, M. J., Green, S., Stevens, A. M., Parveen, S., Stephens, R., & Clutton-Brock, T. H. (2016b). Bezpečné prodloužení jednotlivých zádržů dechu na > 5 minut u pacientů s rakovinou; proveditelnost a aplikace pro radioterapii. The British Journal of Radiology, 89(1063), 20160194. https://doi.org/10.1259/bjr.20160194
     14. West, N. S., Parkes, M. J., Snowden, C., Prentis, J., McKenna, J., Iqbal, M. S., … Walker, C. (2019). Zmírnění respiračního pohybu v radiační terapii: Rychlá, mělká, neinvazivní mechanická ventilace pro vnitřní hrudní cíle. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(4), 1004 1010. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2018.11.040
     15. Van Ooteghem, G., Dasnoy-Sumell, D., Lambrecht, M., Reychler, G., Liistro, G., Sterpin, E., & Geets, X. (2019). Mechanicky asistovaná neinvazivní ventilace: Krok vpřed k modulaci a zlepšení reprodukovatelnosti pohybu souvisejícího s dýcháním v radiační terapii. Radioterapie a onkologie, 133, 132 139. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2018.12.026
     16. Van Ooteghem, G., Dasnoy-Sumell, D., Lee, J. A., & Geets, X. (2019). Mechanicky asistovaná a neinvazivní ventilace pro radiační terapii: Bezpečná technika pro regularizaci a modulaci vnitřního pohybu nádoru. Radioterapie a onkologie, 141, 283 291. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2019.09.021
     17. Akino, Y., Sumida, I., Shiomi, H., Higashinaka, N., Murashima, Y., Hayashida, M., … Ogawa, K. (2018). Hodnocení přesnosti systému CyberKnife SynchronyTM Respiratory Tracking System pomocí plastového scintilátoru. Lékařská fyzika, 45(8), 3506 3515. https://doi.org/10.1002/mp.13028
     18. Chi, Y., Rezaeian, N. H., Shen, C., Zhou, Y., Lu, W., Yang, M., … Jia, X. (2017). Nová metoda pro rekonstrukci intrafrakčního pohybu prostaty v volumetricky modulované obloukové terapii. Physics in Medicine & Biology, 62(13), 5509 5530. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa6e37
     19. Li, R., Fahimian, B. P., & Xing, L. (2011). Bayesovský přístup k 3D lokalizaci nádoru v reálném čase pomocí monoskopického rentgenového zobrazování během léčby. Lékařská fyzika, 38(7), 4205 4214. https://doi.org/10.1118/1.3598435
     20. Shieh, C.-C., Caillet, V., Dunbar, M., Keall, P. J., Booth, J. T., Hardcastle, N., … Feain, I. (2017). Bayesovský přístup pro trojrozměrné sledování nádoru bez markerů pomocí kV zobrazení během radioterapie plic. Fyzika v medicíně a biologii, 62(8), 3065 3080. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa6393
     21. Chung, H., Poulsen, P. R., Keall, P. J., Cho, S., & Cho, B. (2016). Rekonstrukce trajektorií implantovaných markerů z projekčních obrazů CT s kuželovým paprskem pomocí interdimenzionálního korelačního modelování. Lékařská fyzika, 43 (8. část 1), 4643 4654. https://doi.org/10.1118/1.4958678
     22. Poulsen, P. R., Cho, B., & Keall, P. J. (2008). Metoda odhadu střední polohy, magnitudy pohybu, korelace pohybu a trajektorie nádoru z projekce CT s kuželovým paprskem pro radioterapii s obrazem. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 72(5), 1587 1596. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2008.07.037
     23. Montanaro, T., Nguyen, D. T., Keall, P. J., Booth, J., Caillet, V., Eade, T., … Shieh, C.-C. (2018). Porovnání rentgenových metod sledování cíle v reálném čase namontovaných na portálu. Lékařská fyzika, 45(3), 1222 1232. https://doi.org/10.1002/mp.12765
     24. van Herk, M., Remeijer, P., Rasch, C., & Lebesque, J. V. (2000). Pravděpodobnost správné cílové dávky: histogramy dávky-populace pro odvození hranic léčby v radioterapii. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 47(4), 1121 1135. https://doi.org/10.1016/s0360-3016(00)00518-6
     25. Souris, K., Lee, J. A., & Sterpin, E. (2016). Rychlá víceúčelová simulace Monte Carlo pro protonovou terapii využívající vícejádrové a vícejádrové architektury CPU. Lékařská fyzika, 43(4), 1700 1712. https://doi.org/10.1118/1.4943377
     26. Toscano, S., Souris, K., Gomà, C., Barragán-Montero, A., Puydupin, S., Stappen, F. V., … Sterpin, E. (2019). Dopad nejistoty strojových log-souborů na zajištění kvality dodávky ošetření skenováním svazkem protonů. Fyzika v lékařství a biologie, 64(9), 095021. https://doi.org/10.1088/1361-6560/ab120c