用于减轻呼吸相关肿瘤运动的机械辅助和无创通气。 (MANIV)

由于呼吸相关的几何不确定性，移动肿瘤的放射治疗面临许多挑战。 在治疗分次期间（分次内变化）或分次之间（分次间变化），呼吸振幅和频率可能因周期而异。 在质子治疗 (PT) 中，这些不确定性甚至因横穿的移动组织内的质子射程变化以及肿瘤和点扫描光束运动之间的相互作用而变得更糟。 这些影响会不可预测地严重扭曲剂量分布，并且仍然限制了 PT 对胸部/上腹部癌症的当前适应症 [2, 3]。 因此，已经开发了几种运动缓解策略：

• 裕度策略：此方法包括计算安全裕度，其中包含根据先前规划的 4D-CT 扫描计算的与运动相关的不确定性。 尽管实施起来简单，但它不可避免地会导致对危险器官的无效剂量暴露 [4]。
• 门控策略：呼吸门控包括在呼吸周期的时间窗口内，在呼气末或吸气平台，当肿瘤处于预定的稳定位置时传送光束。 它通过降低安全裕度来防止对健康组织的潜在有害辐射 [4]。 在深吸气屏气 (DIBH) 期间，要求患者在深吸气后保持呼吸暂停，以延长门控窗口和门控程序的时间效率。 DIBH 已成为左乳放射治疗的标准护理。 事实上，除了冻结肿瘤运动之外，它还会使心脏远离乳房并使肺部膨胀，从而减少对这些处于危险中的关键器官的剂量 [5]。 然而，对于所有肿瘤部位（乳腺、肺、肝），当前的光束传输时间通常需要几个连续的自发 BH 才能完成治疗，因此需要使用机载成像进行复杂管理以监测目标位置 [6]。 此外，重复自发性 DIBH 需要良好的患者依从性和理解力，这对某些患者来说可能是一个障碍，并且可能会降低门控程序的准确性。 已经研究了各种技术来改善连续 BH 的肿瘤位置再现性或增加 BH 持续时间以促进剂量递送 [7,8,9]。 然而，患者始终是他呼吸的参与者，随后肿瘤位置从 BH 到 BH 发生不可预测的变化。 因此，准确性可能会受到自发屏气期间的残余运动和不可预测的变化的影响。
• 跟踪策略：这种方法依赖于导出患者实时呼吸模式的运动预测模型，允许肿瘤运动与光束运动同步。 Accuray Cyber​​knife® 是一种安装在机械臂上的 LINAC，专为实时肿瘤追踪而设计。 在放置在患者身上的 LED 连续跟踪的外部运动与由正交 X 射线成像仪定期跟踪的内部肿瘤位置之间建立了相关模型。 每当由于呼吸模式的变化而出现偏差时，相关模型就会更新 [10]。 因此，跟踪可以显着降低安全裕度，并使治疗持续适应呼吸模式 [4]。 然而，单一组分的输送时间较长，从 60 分钟到 90 分钟 [11]，限制了其目前在临床实践中的使用。 同样，不稳定和不可再现的呼吸可能会降低跟踪的准确性，并且需要频繁更新运动相关模型，代价是甚至更长的治疗时间和患者的不适。

直到现在，当前的策略都没有为运动管理提供完全令人满意的解决方案。 技术越准确，效率就越低（治疗时间、可行性、临床实施的难易程度），反之亦然。 通过控制患者的呼吸，MANIV 可以解决这个复杂的问题。 帕克斯等人。首先表明 MANIV 可以安全地对有意识和未镇静的患者施加规律的呼吸模式 [12]，并且可以减轻呼吸运动 [13、14]。 我们小组进一步研究了这些通气技术对健康志愿者 [15] 和患者 [16] 的影响，以扩大其对移动肿瘤放射治疗的适用性。 放疗似乎特别关注两种通气模式：

• 慢速控制通气模式 (SL) 是机械呼吸机的双水平压力模式，可在没有患者积极参与的情况下诱导可重复和重复的 DIBH。 因此，这种通气模式提供了一种提高呼吸门控效率和准确性的方法。 实际上，患者良好的身体状况、他的依从性或他对说明书的理解将不再是治疗可行性的必要先决条件。 因此，通过解除患者的呼吸控制，MANIV 将克服自发性 DIBH 的局限性，并使更多患者受益于该技术。 此外，与自愿 DIBH [15] 相比，MANIV 减少了分次内和分次间基线偏移（= 随时间的平均位置变化），应该会提高门控程序的准确性。 因此，MANIV 将促进用于患者定位的机载成像程序和光束传输精度。 在质子治疗的背景下，由于 SL 模式冻结肿瘤运动将允许通过大幅减少与运动相关的几何不确定性来治疗胸部和腹部肿瘤，这些不确定性迄今为止一直被禁止，以确保计划剂量分布的令人满意的稳健性。
• 容积控制通气模式 (VC) 限制了根据患者的自主呼吸参数测量的呼吸频率和潮气量，并在不增加肿瘤基线偏移的情况下实施完全规则的呼吸模式 [15,16]。 随着时间的推移稳定呼吸模式将有利于跟踪策略。 我们可以假设 MANIV 施加的规律呼吸和肿瘤运动会减少模型更新的次数和整体治疗持续时间，从而显着提高该技术的效率。 在较小程度上，该技术的准确性也将得到提高 [17]。

总而言之，我们小组已经证明 MANIV 在志愿者和患者的小队列中是可行和安全的，并且显着改善了实时动态 MRI 监测的呼吸相关运动或 BH 的规律性 [15,16]。 基于这些非常令人鼓舞的临床前结果，MANIV 可能会因此大大简化和改进光子和质子疗法中的所有运动管理策略。 然而，仍需要在实际治疗条件下进行进一步的临床研究，以验证其在临床常规中的应用。 其中包括呼吸机在 LINAC 环境中的临床实施，以及 MANIV 对上述缓解技术的附加值的量化。

研究项目 我们计划首先在患者工作流程中实施 MANIV，并验证和优化我们的机载成像程序以量化残余运动或运动规律性。 然后，我们将进行 4 项临床研究，每项研究都研究 MANIV 对特定运动管理策略的附加值。

A) 临床前阶段：

MANIV 已与我们的 LINAC 控制室连接，以监测 MANIV 呼吸参数。 在门控治疗期间，将使用锥形束 CT (CBCT) 监测分次内运动。 从这些设备计算运动将需要使用实验数学模型来推断肿瘤的二维 X 射线投影的三维轨迹。 文献中报道了五种模型 [18,19,20,21,22]。 Poulsen 等人 [22] 提出的一种基于概率方法的方法是最准确的，具有亚毫米残差 [23]。 我们已经在使用动态胸腔模体（型号 008A CIRS®）的治疗机环境中验证了这种方法，现在我们能够根据在我们的 LINAC 上接受治疗的患者的成像数据分析分次内运动。

B) 临床阶段：

对于所有临床研究，在 MANIV 期间将通过舒适问卷（李克特量表和视觉模拟量表）和重要参数（心跳率、SpO2、etCO2）监测患者的主观和客观耐受性。 使用PASS 14.0.7统计软件进行统计功效分析。

1. 用 MANIV 诱导的 DIBH 改善肝癌和肺癌的呼吸门控 RT：

   • 设计：非比较前瞻性干预研究。
   • 人群：符合放疗条件的原发性或继发性肝或肺肿瘤患者。
   • 方法：在 MANIV（Bellavista 1000，IMTMedical®）以 SL 模式诱导的 DIBH 期间将发生照射。 将添加氧气 (FiO2 60%) 以安全且轻松地将 DIBH 持续时间延长至 40-50 秒，以允许完全传送治疗光束 [13]。 在治疗之前，介入放射科医师将在肿瘤中植入不透射线的基准，以促进通过机载成像监测肿瘤位置。 因此，根据文献建议 [24]，将在射束传输期间测量残余肿瘤基线偏移和运动，并用于重新计算确保至少 90% 的肿瘤有足够剂量覆盖的最佳安全裕度。 我们还将比较在 MANIV 条件下计算的这些安全裕度与在自由呼吸条件下常规应用的安全裕度（来自匹配的回顾性队列），以估计在裕度减少方面的收益。
   • 主要结果：完成机械通气治疗的可行性。
   • 次要结果：a) 接受规定剂量的肿瘤比例。 b) 重新计算在 SL 模式下适应 MANIV 的安全裕度和与传统自由呼吸 RT 相比的裕度减少。
   • 统计功效分析：考虑到分别为 85% 和 50% 的良好和不良可行性阈值，并假设至少 75% 的患者将使用所提出的技术完成治疗，总共需要 16 名患者（α 水平为 0.05和 0,9 的 beta 水平）。

2. 使用 MANIV 诱导的 DIBH 改善乳腺放疗的呼吸门控：

   • 设计：随机对照试验，按 2 组 4 组进行等概率随机化：介入组将接受 MANIV 诱导的 DIBH 治疗，对照组将接受自发性 DIBH 治疗
   • 人群：符合放疗条件的左乳腺瘤患者。
   • 方法：介入组的患者将在与上述相同的条件下接受治疗。 光学表面成像 (VisionRT® - Identify®) 将用于在光束传输期间实时监测乳房位置。 基于此信息，将比较两个手臂之间的平均乳房位移。 还将计算并比较两组对危险器官（心脏、肺）的计划剂量。 从 DIBH 技术到自由呼吸治疗的转化率将作为 DIBH 策略效率的替代指标在每个臂中进行分析。 当患者不能保持 DIBH 足够长的时间来进行治疗时，治疗确实会在自由呼吸下进行。
   • 主要结果：治疗期间乳腺的平均位移。
   • 次要结果：a) 风险器官（尤其是心脏和肺）的计划剂量 b) 每只手臂中转换为自由呼吸的比例。
   • 统计功效分析：每组应包括 27 名患者，以使用独立的 2 个样本比例 t 检验（单尾）来排除治疗期间乳腺 1 毫米的额外偏差（1 毫米的非劣效性边缘）达到 95% 的统计功效（alpha 误差 = 2.5%）。

3. 通过 VC 模式改善呼吸实时跟踪：

   • 设计：非比较前瞻性干预研究。
   • 人群：符合放疗条件的原发性或继发性肝肿瘤患者。
   • 方法：患者在治疗期间将采用 VC 模式通气。 对于每个部分，将收集处理时间、跟踪模型的重建次数和模型的相关误差。 将从通过追踪自主呼吸进行治疗的匹配回顾性队列中提取相同的信息。
   • 主要结果：分数的平均持续时间。
   • 次要结果：a）模型的相关误差，b）跟踪的准确性
   • 统计功效分析：两个队列（前瞻性和回顾性队列）均应包括 20 名患者，以通过独立的 2 个样本 t 检验（单尾）证明平均治疗时间减少（效应大小 = 0.6）以达到统计80% 的功效（apha 误差 = 5%）。

4. 门控 PBS-PT 的机械诱导屏气：

   • 设计：非比较观察性前瞻性研究。
   • 人群：纳入研究 n°1 的患者
   • 方法：研究 n°1 中包含的患者的肿瘤位置及其残余运动的数据将用于计算 PBS PT 的计划剂量分布和电子剂量分布。 MIRO 实验室 (UCL-IREC) 开发了综合工具，用于使用蒙特卡洛剂量引擎 MCsquare [25] 以及日志文件采集 [26] 来模拟患者 CT 图像的治疗实施。 通过这种方式，我们将能够与 IBA 合作在计算机上验证我们的方法，作为对该方法的临床验证进行前瞻性试验之前的第一步。
   • 主要结果：剂量达到每个肿瘤体积的 95%、98% 和 100%。

   • 统计功效分析：不适用。 来自研究 n°1（通过 SL 模式改善呼吸门控）的患者将被包括在内。

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