Ventilation mécaniquement assistée et non invasive pour l'atténuation des mouvements tumoraux liés à la respiration. (MANIV)

La radiothérapie des tumeurs mobiles fait face à de nombreux défis dus aux incertitudes géométriques liées à la respiration. L'amplitude et la fréquence respiratoires peuvent varier profondément et de manière inattendue d'un cycle à l'autre, au cours d'une fraction de traitement (variation intra-fraction) ou entre fractions (variation inter-fraction) [1]. En protonthérapie (PT), ces incertitudes sont encore aggravées par les variations de la gamme des protons dans les tissus en mouvement traversés et l'effet d'interaction entre les mouvements du faisceau de balayage de la tumeur et du spot. Ces effets peuvent déformer de manière imprévisible et sévère la distribution des doses, et encore limiter les indications actuelles de la PT pour les cancers thoraciques/du haut de l'abdomen [2, 3]. Par conséquent, plusieurs stratégies d'atténuation des mouvements ont été développées :

• Stratégie de marge : cette approche consiste à calculer des marges de sécurité qui englobent les incertitudes liées au mouvement calculées à partir d'un scan 4D-CT de planification préalable. Bien que simple à mettre en œuvre, elle entraîne inévitablement une exposition à des doses inutiles aux organes à risque [4].
• Gating Strategy : le gating respiratoire consiste à délivrer le faisceau dans une fenêtre temporelle du cycle respiratoire, au niveau du plateau télé-expiratoire ou inspiratoire, lorsque la tumeur est dans une position stable prédéfinie. Il prévient l'irradiation potentiellement nocive des tissus sains en réduisant les marges de sécurité [4]. Pendant le Deep Inspiration Breath Hold (DIBH), le patient est invité à maintenir les apnées après des inspirations profondes pour prolonger les fenêtres de déclenchement et l'efficacité temporelle de la procédure de déclenchement. DIBH est devenu un standard de soins pour la radiothérapie du sein gauche. En effet, en plus de figer le mouvement tumoral, il éloigne le cœur du sein et gonfle les poumons, permettant ainsi de réduire la dose à ces organes critiques à risque [5]. Cependant, pour tous les sites tumoraux (sein, poumon, foie), les délais de livraison du faisceau actuel impliquent généralement plusieurs BH spontanées successives pour terminer le traitement, nécessitant donc une gestion complexe avec imagerie embarquée pour surveiller la position cible [6]. De plus, répéter le DIBH spontané nécessite une bonne observance et une bonne compréhension du patient, ce qui peut être un obstacle pour certains patients et peut dégrader la précision de la procédure de synchronisation. Diverses techniques ont été étudiées pour améliorer la reproductibilité de la position de la tumeur au cours de BH successives ou pour augmenter la durée de BH pour faciliter l'administration de la dose [7, 8, 9]. Cependant, le patient reste invariablement acteur de sa respiration avec des variations subséquentes non prédictives de la position tumorale de BH à BH. En conséquence, la précision pourrait souffrir de mouvements résiduels et de changements imprévisibles pendant les apnées spontanées.
• Stratégie de suivi : cette approche repose sur des modèles de prédiction de mouvement dérivés du schéma respiratoire en temps réel du patient, permettant la synchronisation du mouvement de la tumeur avec le mouvement du faisceau. Accuray Cyberknife® est un LINAC monté sur un bras robotisé conçu pour le suivi des tumeurs en temps réel. Un modèle de corrélation est construit entre le mouvement externe suivi en permanence par des LED placées sur le patient et la position interne de la tumeur, suivie périodiquement par des imageurs à rayons X orthogonaux. Le modèle de corrélation est mis à jour chaque fois que des écarts se produisent en raison de changements du schéma respiratoire [10]. Le suivi permet ainsi de réduire significativement les marges de sécurité et d'adapter en continu la délivrance du traitement au rythme respiratoire [4]. Cependant, le long délai de délivrance d'une seule fraction, de 60 à 90 minutes [11], limite son utilisation actuelle en pratique clinique. Encore une fois, une respiration erratique et non reproductible peut dégrader la précision du suivi et nécessitera des mises à jour fréquentes du modèle de corrélation de mouvement, au détriment d'un temps de traitement encore plus long et d'un inconfort pour le patient.

Jusqu'à présent, aucune des stratégies actuelles n'offre une solution entièrement satisfaisante pour la gestion du mouvement. Plus une technique est précise, moins elle est efficace (temps de traitement, faisabilité, facilité de mise en œuvre clinique), et inversement. En prenant le contrôle de la respiration du patient, MANIV pourrait résoudre ce problème complexe. Parkes et al. ont d'abord montré que MANIV peut imposer en toute sécurité un schéma respiratoire régulier à des patients conscients et non sédatifs [12], et pourrait atténuer les mouvements respiratoires [13, 14]. Notre groupe a approfondi ces techniques de ventilation sur des volontaires sains [15] et des patients [16] pour élargir leur applicabilité à la radiothérapie des tumeurs en mouvement. Deux modes de ventilation semblent particulièrement intéressants pour la radiothérapie :

• Le mode de ventilation contrôlée lente (SL) est un mode de pression à deux niveaux du ventilateur mécanique qui induit une DIBH reproductible et répétée sans participation active du patient. Ce mode de ventilation offre donc un moyen d'améliorer l'efficacité et la précision du déclenchement respiratoire. En effet, une bonne condition physique du patient, son observance ou sa compréhension des consignes ne seraient plus des prérequis nécessaires à la faisabilité du traitement. Ainsi, en soulageant le patient de son contrôle respiratoire, le MANIV pallierait les limitations du DIBH spontané et permettrait à un plus grand nombre de patients de bénéficier de cette technique. De plus, le décalage de la ligne de base intra- et inter-fraction (= variation de position moyenne dans le temps) est réduit avec MANIV par rapport au DIBH volontaire [15] et devrait améliorer la précision de la procédure de déclenchement. MANIV facilitera ainsi à la fois la procédure d'imagerie embarquée pour le positionnement du patient et la précision de la délivrance du faisceau. Dans le cadre de la protonthérapie, figer le mouvement tumoral grâce au mode SL permettrait de traiter les tumeurs thoraciques et abdominales en réduisant drastiquement les incertitudes géométriques liées au mouvement qui étaient jusqu'à présent rédhibitoires pour assurer une robustesse satisfaisante de la distribution de dose prévue.
• Le mode de ventilation à volume contrôlé (VC) contraint à la fois la fréquence respiratoire et le volume courant mesurés à partir des paramètres de respiration spontanée du patient, et impose un schéma respiratoire complètement régulier sans augmenter le décalage de la ligne de base de la tumeur [15,16]. La stabilisation du schéma respiratoire dans le temps serait bénéfique pour la stratégie de suivi. On peut émettre l'hypothèse que la respiration régulière et les mouvements tumoraux imposés par MANIV réduiraient le nombre de mises à jour du modèle et la durée globale du traitement, avec un gain substantiel d'efficacité de la technique. Dans une moindre mesure, la précision de la technique serait également améliorée [17].

En résumé, notre groupe a déjà démontré que MANIV était faisable et sûr sur de petites cohortes de volontaires et de patients, et améliorait significativement la régularité des mouvements liés à la respiration ou BH surveillés par IRM dynamique en temps réel [15,16]. Sur la base de ces résultats précliniques très encourageants, MANIV pourrait ainsi simplifier et améliorer considérablement toutes les stratégies de gestion du mouvement en photon- et protonthérapies. Cependant, des investigations cliniques complémentaires sont encore nécessaires en conditions réelles de traitement pour valider son utilisation en routine clinique. Celles-ci incluent la mise en œuvre clinique du ventilateur dans un environnement LINAC et la quantification de la valeur ajoutée du MANIV pour les techniques d'atténuation susmentionnées.

Projet de recherche Nous prévoyons d'abord d'implémenter MANIV dans le flux de travail du patient et de valider et d'optimiser notre procédure d'imagerie embarquée pour quantifier le mouvement résiduel ou la régularité du mouvement. Ensuite, nous mènerons 4 études cliniques, chacune explorant la valeur ajoutée de MANIV pour une stratégie spécifique de gestion du mouvement.

A) Phase préclinique :

Le MANIV a été interfacé avec la salle de contrôle de nos LINAC pour surveiller les paramètres respiratoires du MANIV. Le mouvement intra-fraction sera surveillé pendant les traitements de synchronisation à l'aide de Cone-Beam CT (CBCT). Le calcul du mouvement à partir de ces dispositifs nécessitera l'utilisation de modèles mathématiques expérimentaux pour déduire la trajectoire tridimensionnelle d'une tumeur à partir de ses projections de rayons X bidimensionnelles. Cinq modèles ont été rapportés dans la littérature [18,19,20,21,22]. Celui de Poulsen et al [22] basé sur une approche probabiliste est le plus précis avec une erreur résiduelle submillimétrique [23]. Nous avons déjà validé cette méthode dans l'environnement de nos machines de traitement avec un fantôme thoracique dynamique (modèle 008A CIRS®), et nous sommes maintenant capables d'analyser le mouvement intra-fraction à partir des données d'imagerie des patients traités sur nos LINAC.

B) Phase clinique :

Pour toutes les études cliniques, la tolérance subjective et objective du patient sera suivie lors du MANIV avec des questionnaires de confort (échelles de Likert et échelle visuelle analogique) et des paramètres vitaux (Fréquence cardiaque, SpO2, etCO2). L'analyse de la puissance statistique a été réalisée à l'aide du logiciel statistique PASS 14.0.7.

1. Améliorer la synchronisation respiratoire avec le DIBH induit par le MANIV pour les cancers du foie et du poumon RT :

   • Conception : Étude interventionnelle prospective non comparative.
   • Population : Patients atteints de néoplasie primaire ou secondaire hépatique ou pulmonaire éligibles à la radiothérapie.
   • Méthode : L'irradiation aura lieu pendant la DIBH induite par le MANIV (Bellavista 1000, IMTMedical®) avec le mode SL. De l'oxygène sera ajouté (FiO2 60%) pour prolonger en toute sécurité et facilement la durée du DIBH jusqu'à 40-50 secondes pour permettre la délivrance complète d'un faisceau de traitement [13]. Avant le traitement, un repère radio-opaque sera implanté dans la tumeur par un radiologue interventionnel, pour faciliter le suivi de la position de la tumeur à partir de l'imagerie embarquée. Le déplacement et le mouvement de la ligne de base de la tumeur résiduelle seront ainsi mesurés lors de l'administration du faisceau et utilisés pour recalculer les marges de sécurité optimales qui garantissent une couverture de dose adéquate d'au moins 90 % des tumeurs, selon les recommandations de la littérature [24]. Nous comparerons également ces marges de sécurité calculées en condition MANIV avec celles appliquées en routine en condition respiratoire libre (à partir d'une cohorte rétrospective appariée) pour estimer le gain en termes de réduction de marge.
   • Critère principal : faisabilité de l'achèvement du traitement avec ventilation mécanique.
   • Critère secondaire : a) Proportion de tumeurs recevant la dose prescrite. b) Recalcul des marges de sécurité adaptées au MANIV en mode SL et réduction des marges par rapport à la respiration libre classique RT.
   • Analyse de puissance statistique : En considérant un seuil de faisabilité bon et mauvais de 85 % et 50 % respectivement et en supposant qu'au moins 75 % de la population de patients achèveraient leur traitement avec la technique proposée, un total de 16 patients sont nécessaires (niveau alpha de 0,05 et niveau bêta de 0,9 ).

2. Améliorer la synchronisation respiratoire avec le DIBH induit par MANIV pour la RT mammaire :

   • Design : Essai contrôlé randomisé avec randomisation équiprobable par bloc de 4 en 2 bras : le bras interventionnel sera traité par DIBH induit par le MANIV et le bras contrôle traité par DIBH spontané
   • Population : Patientes atteintes d'une néoplasie du sein gauche éligibles à un traitement par radiothérapie.
   • Méthode : Les patients du bras interventionnel seront traités dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus. L'imagerie optique de surface (VisionRT® - Identify®) sera utilisée pour surveiller en temps réel la position du sein pendant la délivrance du faisceau. Sur la base de ces informations, le déplacement mammaire moyen sera comparé entre les deux bras. La dose prévue aux organes à risque (cœur, poumon) sera également calculée et comparée entre les deux bras. Le taux de conversion de la technique DIBH à un traitement en respiration libre sera analysé dans chaque bras comme un substitut de l'efficacité de la stratégie DIBH. Le traitement sera en effet réalisé en respiration libre lorsque le patient ne pourra pas tenir un DIBH suffisamment longtemps pour la délivrance du traitement.
   • Critère principal : déplacements moyens de la glande mammaire pendant le traitement.
   • Critères secondaires : a) Dose prévue aux organes à risque (en particulier le cœur et les poumons) b) Proportion de conversion en respiration libre dans chaque bras.
   • Analyse de puissance statistique : 27 patientes doivent être incluses dans chaque bras pour déterminer une déviation supplémentaire de 1 mm de la glande mammaire pendant le traitement (marge de non-infériorité de 1 mm) en utilisant un test t de proportion de 2 échantillons indépendants (unilatéral) pour atteindre une puissance statistique de 95 % (erreur alpha = 2,5 %).

3. Amélioration du suivi respiratoire en temps réel par le mode VC :

   • Conception : Étude interventionnelle prospective non comparative.
   • Population : Patients atteints de néoplasie hépatique primitive ou secondaire éligibles à un traitement de radiothérapie.
   • Méthode : Les patients seront ventilés en mode VC pendant leur traitement. Pour chaque fraction, le temps de traitement, le nombre de reconstructions du modèle de suivi et les erreurs de corrélation du modèle seront collectés. Les mêmes informations seront extraites d'une cohorte rétrospective appariée traitée par suivi en respiration spontanée.
   • Résultat principal : durée moyenne d'une fraction.
   • Résultats secondaires : a) erreurs de corrélation du modèle, b) précision du suivi
   • Analyse de puissance statistique : 20 patients doivent être inclus dans les deux cohortes (prospective et rétrospective) pour démontrer une réduction du temps moyen de traitement (taille de l'effet = 0,6) avec un test t indépendant à 2 échantillons (unilatéral) pour atteindre une valeur statistique puissance de 80 % (erreur apha = 5 %).

4. Apnée induite mécaniquement pour PBS-PT synchronisé :

   • Conception : Étude prospective observationnelle non comparative.
   • Population : Patients inclus dans l'étude n°1
   • Méthode : les données sur la position de la tumeur et son mouvement résiduel des patients inclus dans l'étude n°1 seront utilisées pour calculer la distribution de dose planifiée et délivrée in silico avec du PBS PT. Le laboratoire MIRO (UCL-IREC) a développé des outils complets de simulation de délivrance de traitement sur les images scanner des patients à l'aide du moteur de dose Monte Carlo MCsquare [25], couplé à des acquisitions de fichiers journaux [26]. Nous pourrons ainsi valider notre approche in silico en collaboration avec IBA, dans un premier temps avant de mener des essais prospectifs pour la validation clinique de cette approche.
   • Critère principal : dose délivrée à 95, 98 et 100 % du volume de chaque tumeur.

   • Analyse de puissance statistique : non applicable. Les patients de l'étude n°1 (Amélioration du gating respiratoire par le mode SL) seront inclus.

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