Mechanisch ondersteunde en niet-invasieve beademing voor ademhalingsgerelateerde tumorbewegingsmitigatie. (MANIV)

Radiotherapie van mobiele tumoren staat voor veel uitdagingen als gevolg van ademhalingsgerelateerde geometrische onzekerheden. Ademhalingsamplitude en -frequentie kunnen sterk en onverwacht variëren van cyclus tot cyclus, tijdens een behandelingsfractie (intrafractievariatie) of tussen fracties (interfractievariatie) [1]. Bij protontherapie (PT) worden deze onzekerheden nog verergerd door de variaties in het protonbereik binnen de bewegende weefsels en het wisselwerkingseffect tussen de bewegingen van de tumor en de spot-scanningbundel. Deze effecten kunnen de dosisverdeling onvoorspelbaar en ernstig verstoren, en beperken nog steeds de huidige indicaties van PT voor borst-/bovenbuikkanker [2, 3]. Daarom zijn er verschillende bewegingsbeperkende strategieën ontwikkeld:

• Margestrategie: deze benadering bestaat uit het berekenen van veiligheidsmarges die bewegingsgerelateerde onzekerheden omvatten die zijn berekend op basis van een voorafgaande geplande 4D-CT-scan. Hoewel het eenvoudig te implementeren is, resulteert het onvermijdelijk in zinloze dosisblootstelling aan risicovolle organen [4].
• Gating-strategie: respiratoire poorting bestaat uit het afgeven van de straal binnen een tijdvenster van de ademhalingscyclus, op het eind-expiratoire of inspiratoire plateau, wanneer de tumor zich in een vooraf gedefinieerde stabiele positie bevindt. Het voorkomt potentieel schadelijke bestraling van gezond weefsel door veiligheidsmarges te verkleinen [4]. Tijdens Deep Inspiration Breath Hold (DIBH) wordt de patiënt gevraagd om apneus vast te houden na diepe inspiraties om de poortvensters en de tijdsefficiëntie van de poortprocedure te verlengen. DIBH is een zorgstandaard geworden voor radiotherapie van de linkerborst. Naast het bevriezen van de beweging van de tumor, beweegt het het hart weg van de borst en blaast het de longen op, waardoor de dosis voor deze kritieke organen die risico lopen kan worden verlaagd [5]. Echter, voor alle tumorlocaties (borst, longen, lever) brengen de huidige aflevertijden van de bundel doorgaans meerdere opeenvolgende spontane BH's met zich mee om de behandeling te voltooien, en vereisen daarom een ​​complexe behandeling met ingebouwde beeldvorming om de doelpositie te bewaken [6]. Bovendien vereist het herhalen van spontane DIBH een goede therapietrouw en begrip van de patiënt, wat voor sommige patiënten een barrière kan vormen en de nauwkeurigheid van de poortprocedure kan verminderen. Er zijn verschillende technieken onderzocht om de reproduceerbaarheid van de tumorpositie over opeenvolgende BH te verbeteren of om de BH-duur te verlengen om de toediening van de dosis te vergemakkelijken [7,8,9]. De patiënt blijft echter altijd de acteur van zijn ademhaling met daaropvolgende onvoorspelbare tumorpositievariaties van BH tot BH. Als gevolg hiervan kan de nauwkeurigheid te lijden hebben onder restbewegingen en onvoorspelbare veranderingen tijdens het spontaan inhouden van de adem.
• Volgstrategie: deze benadering is gebaseerd op bewegingsvoorspellingsmodellen die zijn afgeleid van het real-time ademhalingspatroon van de patiënt, waardoor de beweging van de tumor kan worden gesynchroniseerd met de beweging van de straal. Accuray Cyberknife® is een LINAC gemonteerd op een robotarm die is ontworpen voor real-time tumortracking. Er wordt een correlatiemodel gebouwd tussen externe beweging die continu wordt gevolgd door LED's die op de patiënt zijn geplaatst en de positie van de interne tumor, die periodiek wordt gevolgd door orthogonale röntgenbeeldcamera's. Het correlatiemodel wordt bijgewerkt wanneer er afwijkingen optreden als gevolg van veranderingen in het ademhalingspatroon [10]. Tracking maakt het dus mogelijk om de veiligheidsmarges aanzienlijk te verkleinen en de behandeling continu aan te passen aan het ademhalingspatroon [4]. De lange levertijd van een enkele fractie, van 60 tot 90 minuten [11], beperkt het huidige gebruik ervan in de klinische praktijk. Nogmaals, onregelmatige en niet-reproduceerbare ademhaling kan de nauwkeurigheid van het volgen verminderen en vereist frequente updates van het bewegingscorrelatiemodel, ten koste van een nog langere behandeltijd en ongemak voor de patiënt.

Tot nu toe biedt geen van de huidige strategieën een volledig bevredigende oplossing voor motion management. Hoe nauwkeuriger een techniek is, hoe minder efficiënt deze is (behandelingstijd, haalbaarheid, gemak van klinische implementatie) en vice versa. Door de ademhaling van de patiënt onder controle te krijgen, kon MANIV dit complexe probleem oplossen. Parkes et al. toonde als eerste aan dat MANIV veilig een regelmatig ademhalingspatroon kan opleggen aan bewuste en niet-verdoofde patiënten [12], en de ademhalingsbeweging kan verminderen [13, 14]. Onze groep heeft deze beademingstechnieken verder onderzocht bij gezonde vrijwilligers [15] en patiënten [16] om hun toepasbaarheid voor radiotherapie van bewegende tumoren te verbreden. Twee beademingsmodi lijken van bijzonder belang voor radiotherapie:

• De langzaam gecontroleerde beademingsmodus (SL) is een bi-level drukmodus van de mechanische ventilator die reproduceerbare en herhaalde DIBH induceert zonder actieve deelname van de patiënt. Deze ventilatiemodus biedt daarom een ​​manier om de efficiëntie en nauwkeurigheid van ademhalingspoorten te verbeteren. Een goede fysieke conditie van de patiënt, zijn volgzaamheid of zijn begrip van de instructies zouden niet langer noodzakelijke voorwaarden zijn voor de haalbaarheid van de behandeling. Door de patiënt te ontlasten van zijn ademhalingscontrole, zou MANIV dus de beperkingen van spontane DIBH overwinnen en zou een groter aantal patiënten van deze techniek kunnen profiteren. Bovendien wordt de intra- en interfractie basislijnverschuiving (= gemiddelde positievariatie in de loop van de tijd) verminderd met MANIV in vergelijking met vrijwillige DIBH [15] en zou de nauwkeurigheid van de poortprocedure moeten verbeteren. MANIV zal dus zowel de ingebouwde beeldvormingsprocedure voor de positionering van de patiënt als de nauwkeurigheid van de straalafgifte vergemakkelijken. In de context van protontherapie zou het bevriezen van de tumorbeweging dankzij de SL-modus het mogelijk maken om borst- en buiktumoren te behandelen door de bewegingsgerelateerde geometrische onzekerheden die tot nu toe onbetaalbaar waren om een ​​bevredigende robuustheid van de geplande dosisverdeling te garanderen, drastisch te verminderen.
• De volumegecontroleerde beademingsmodus (VC) beperkt zowel de ademhalingsfrequentie als het teugvolume, gemeten aan de hand van de spontane ademhalingsparameters van de patiënt, en legt een volledig regelmatig ademhalingspatroon op zonder de basislijnverschuiving van de tumor te vergroten [15,16]. Stabilisatie van het ademhalingspatroon in de loop van de tijd zou gunstig zijn voor de volgstrategie. We kunnen veronderstellen dat de regelmatige ademhaling en tumorbewegingen opgelegd door MANIV het aantal modelupdates en de totale behandelingsduur zouden verminderen, met een aanzienlijke winst in efficiëntie van de techniek. In mindere mate zou ook de nauwkeurigheid van de techniek worden verbeterd [17].

Samenvattend heeft onze groep al aangetoond dat MANIV haalbaar en veilig was bij kleine cohorten van vrijwilligers en patiënten, en dat de regelmaat van ademhalingsgerelateerde beweging of BH aanzienlijk verbeterde, gecontroleerd door realtime dynamische MRI [15,16]. Op basis van deze zeer bemoedigende preklinische resultaten zou MANIV dus alle bewegingsmanagementstrategieën in zowel fotonen- als protonentherapieën aanzienlijk kunnen vereenvoudigen en verbeteren. Er zijn echter nog steeds verdere klinische onderzoeken nodig in reële behandelingsomstandigheden om het gebruik ervan voor klinische routine te valideren. Denk hierbij aan de klinische implementatie van het beademingsapparaat in een LINAC-omgeving en het kwantificeren van de toegevoegde waarde van MANIV voor de bovengenoemde mitigatietechnieken.

Onderzoeksproject We zijn van plan om eerst MANIV te implementeren in de workflow van de patiënt en om onze ingebouwde beeldvormingsprocedure te valideren en optimaliseren om resterende beweging of bewegingsregelmatigheid te kwantificeren. Daarna zullen we 4 klinische studies uitvoeren, die elk de toegevoegde waarde van MANIV voor een specifieke bewegingsmanagementstrategie onderzoeken.

A) Preklinische fase:

MANIV is gekoppeld aan de controlekamer van onze LINAC's om de MANIV-ademhalingsparameters te bewaken. Beweging binnen de fractie zal worden gecontroleerd tijdens poortbehandelingen met behulp van Cone-Beam CT (CBCT). Het berekenen van beweging van deze apparaten vereist het gebruik van experimentele wiskundige modellen om het driedimensionale traject van een tumor af te leiden uit zijn tweedimensionale röntgenprojecties. In de literatuur zijn vijf modellen beschreven [18,19,20,21,22]. Die van Poulsen et al [22] gebaseerd op een probabilistische benadering is het meest nauwkeurig met een submillimetrische restfout [23]. We hebben deze methode al gevalideerd in de omgeving van onze behandelingsmachines met een dynamisch thoraxfantoom (model 008A CIRS®), en we zijn nu in staat om intrafractiebewegingen te analyseren op basis van beeldgegevens van patiënten die op onze LINAC's zijn behandeld.

B) Klinische fase:

Voor alle klinische onderzoeken zal de subjectieve en objectieve tolerantie van de patiënt worden gecontroleerd tijdens MANIV met comfortvragenlijsten (Likert-schalen en visueel analoge schaal) en vitale parameters (hartslagfrequentie, SpO2, etCO2). Statistische vermogensanalyse werd uitgevoerd met behulp van de PASS 14.0.7 statistische software.

1. Verbetering van respiratoire poorten met door MANIV geïnduceerde DIBH voor lever- en longkanker RT:

   • Ontwerp: niet-vergelijkende prospectieve interventionele studie.
   • Populatie: Patiënten met primaire of secundaire hepatische of pulmonale neoplasie die in aanmerking komen voor radiotherapie.
   • Methode: Bestraling vindt plaats tijdens DIBH geïnduceerd door de MANIV (Bellavista 1000, IMTMedical®) met SL-modus. Zuurstof zal worden toegevoegd (FiO2 60%) om de DIBH-duur veilig en gemakkelijk te verlengen tot 40-50 seconden om de volledige afgifte van een behandelstraal mogelijk te maken [13]. Voorafgaand aan de behandeling zal een radio-opake fiducial in de tumor worden geïmplanteerd door een interventionele radioloog, om de monitoring van de tumorpositie door on-board beeldvorming te vergemakkelijken. De basislijnverschuiving en -beweging van de tumor zal dus worden gemeten tijdens de afgifte van de bundel, en worden gebruikt om de optimale veiligheidsmarges te herberekenen die zorgen voor een adequate dosisdekking van ten minste 90% van de tumoren, volgens aanbevelingen in de literatuur [24]. We zullen deze veiligheidsmarges die zijn berekend onder MANIV-conditie ook vergelijken met de veiligheidsmarges die routinematig worden toegepast in vrijademende conditie (uit een gematcht retrospectief cohort) om de winst in termen van margevermindering te schatten.
   • Primaire uitkomst: haalbaarheid van voltooiing van de behandeling met mechanische ventilatie.
   • Secundaire uitkomst: a) Percentage tumoren dat de voorgeschreven dosis krijgt. b) Herberekening van veiligheidsmarges aangepast aan de MANIV in SL-modus en margereductie in vergelijking met conventionele vrijademende RT.
   • Statistische poweranalyse: Rekening houdend met een goede en slechte haalbaarheidsdrempel van respectievelijk 85% en 50% en ervan uitgaande dat ten minste 75% van de patiëntenpopulatie hun behandeling met de voorgestelde techniek zou voltooien, zijn er in totaal 16 patiënten nodig (alfaniveau van 0,05 en bètaniveau van 0,9).

2. Verbetering van respiratoire poorten met door MANIV geïnduceerde DIBH voor borst-RT:

   • Opzet: gerandomiseerde gecontroleerde studie met gelijkwaardige randomisatie per blok van 4 in 2 armen: de interventionele arm wordt behandeld met MANIV-geïnduceerde DIBH en de controle-arm wordt behandeld met spontane DIBH
   • Populatie: Patiënten met neoplasie van de linkerborst die in aanmerking komen voor behandeling met radiotherapie.
   • Methode: Patiënten in de interventionele arm worden behandeld onder dezelfde voorwaarden als hierboven beschreven. Optische oppervlaktebeeldvorming (VisionRT® - Identificeer®) zal worden gebruikt om in real-time de positie van de borsten te bewaken tijdens het afleveren van de bundel. Op basis van deze informatie wordt de gemiddelde borstverplaatsing tussen de twee armen vergeleken. De geplande dosis voor de organen die risico lopen (hart, longen) wordt ook berekend en vergeleken tussen beide armen. De conversieratio van de DIBH-techniek naar een vrije ademhalingsbehandeling zal in elke arm worden geanalyseerd als surrogaat van de efficiëntie van de DIBH-strategie. De behandeling zal inderdaad in vrije ademhaling worden uitgevoerd wanneer de patiënt een DIBH niet lang genoeg kan vasthouden voor de toediening van de behandeling.
   • Primaire uitkomstmaat: gemiddelde verplaatsingen van de borstklier tijdens de behandeling.
   • Secundaire uitkomsten: a) Geplande dosis voor organen die risico lopen (vooral hart en longen) b) Percentage conversie naar vrije ademhaling in elke arm.
   • Statistische poweranalyse: 27 patiënten moeten in elke arm worden geïncludeerd om een ​​extra afwijking van 1 mm van de borstklier tijdens de behandeling te bepalen (non-inferioriteitsmarge van 1 mm) met behulp van een onafhankelijke 2-samples proportie t-test (eenzijdig) om een statistisch vermogen van 95 % bereiken (alfafout = 2,5 %).

3. Verbetering van real-time tracking van de luchtwegen door VC-modus:

   • Ontwerp: niet-vergelijkende prospectieve interventionele studie.
   • Populatie: Patiënten met primaire of secundaire hepatische neoplasie die in aanmerking komen voor radiotherapie.
   • Methode: Patiënten worden tijdens hun behandeling beademd via de VC-modus. Voor elke fractie worden de behandeltijd, het aantal reconstructies van het trackingmodel en de correlatiefouten van het model verzameld. Dezelfde informatie zal worden geëxtraheerd uit een gematcht retrospectief cohort dat wordt behandeld door het volgen van spontane ademhaling.
   • Primaire uitkomst: gemiddelde duur van een breuk.
   • Secundaire uitkomsten: a) Correlatiefouten van het model, b) nauwkeurigheid van de tracking
   • Statistische poweranalyse: 20 patiënten moeten worden opgenomen in beide cohorten (de prospectieve en de retrospectieve) om een ​​verkorting van de gemiddelde behandeltijd aan te tonen (effectgrootte = 0,6) met een onafhankelijke 2-samples t-test (eenzijdig) om een ​​statistische vermogen van 80% (apha-fout = 5%).

4. Mechanisch geïnduceerde adempauzes voor gated PBS-PT:

   • Ontwerp: niet-vergelijkende observationele prospectieve studie.
   • Populatie: Patiënten opgenomen in studie nr. 1
   • Methode: gegevens over de positie van de tumor en de restbeweging ervan van patiënten opgenomen in studie nr. 1 zullen worden gebruikt om de geplande en in silico geleverde dosisverdeling met PBS PT te berekenen. Het MIRO-laboratorium (UCL-IREC ) heeft uitgebreide tools ontwikkeld voor het simuleren van behandelingsafgifte op CT-beelden van patiënten met behulp van de Monte Carlo-dosisengine MCsquare [25], gekoppeld aan logfile-acquisities [26]. Op deze manier zullen we onze aanpak in silico kunnen valideren in samenwerking met IBA, als eerste stap voordat we prospectieve proeven uitvoeren voor de klinische validatie van deze aanpak.
   • Primaire uitkomst: dosis afgeleverd op 95, 98 en 100% van het volume van elke tumor.

   • Statistische poweranalyse : niet van toepassing. Patiënten uit studie nr. 1 (Improving respiratoire gating door SL-modus) zullen worden opgenomen.

     1. Dhont, J., Vandemeulebroucke, J., Burghelea, M., Poels, K., Depuydt, T., Van Den Begin, R., … Verellen, D. (2018). De lange- en kortetermijnvariabiliteit van ademhaling veroorzaakte tumorbeweging in long en lever tijdens een radiotherapiebehandeling. Radiotherapie en oncologie, 126(2), 339 346. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2017.09.001
     2. Bert, C., & Durante, M. (2011). Beweging in radiotherapie: deeltjestherapie. Natuurkunde in geneeskunde en biologie, 56(16), R113 R144. https://doi.org/10.1088/0031-9155/56/16/r01
     3. Korreman, SS (2012). Beweging in radiotherapie: fotonentherapie. Natuurkunde in geneeskunde en biologie, 57(23), R161 R191. https://doi.org/10.1088/0031-9155/57/23/r161
     4. Wolthaus, J.W.H., Sonke, J.-J., van Herk, M., Belderbos, J.S.A., Rossi, M.M.G., Lebesque, J.V., & Damen, E.M.F. (2008). Vergelijking van verschillende strategieën om vierdimensionale computertomografie te gebruiken bij de planning van de behandeling van longkankerpatiënten. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 70(4), 1229 1238. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2007.11.042
     5. Nissen, HD, & Appelt, AL (2013). Verbeterde hart-, long- en streefdosis met diep ingehouden ademhaling bij een grote klinische reeks borstkankerpatiënten. Radiotherapie en oncologie, 106(1), 28 32. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2012.10.016
     6. Shiinoki, T., Hanazawa, H., Yuasa, Y., Fujimoto, K., Uehara, T., & Shibuya, K. (2017). Verificatie van respiratoire-gated radiotherapie met een nieuw real-time radiotherapiesysteem voor het volgen van tumoren met behulp van cine-EPID-beelden en een logbestand. Natuurkunde in geneeskunde en biologie, 62(4), 1585 1599. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa587d
     7. Bartlett, F.R., Colgan, R.M., Carr, K., Donovan, E.M., McNair, H.A., Locke, I., … Kirby, A.M. (2013). De Britse HeartSpare-studie: gerandomiseerde evaluatie van vrijwillige diep inspiratoire adempauze bij vrouwen die borstradiotherapie ondergaan. Radiotherapie en oncologie, 108(2), 242 247. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2013.04.021
     8. Roth, J., Engenhart-Cabillic, R., Eberhardt, L., Timmesfeld, N., & Strassmann, G. (2011). Gepreoxygeneerde hypergeventileerde hypocapnische apneu-geïnduceerde straling (PHAIR) bij borstkankerpatiënten. Radiotherapie en oncologie, 100(2), 231 235. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2011.02.017
     9. Kaza, E., Dunlop, A., Panek, R., Collins, D.J., Orton, M., Symonds-Tayler, R., … Leach, M. O. (2017). Reproduceerbaarheid van het longvolume onder ABC-controle en zelfstandig inhouden van de adem. Journal of Applied Clinical Medical Physics, 18(2), 154 162. https://doi.org/10.1002/acm2.12034
     10. Dieterich, S., Green, O., & Booth, J. (2018). SBRT-doelen die bewegen met ademhaling. Fysica Medica, 56, 19 24. https://doi.org/10.1016/j.ejmp.2018.10.021
     11. Crop, F., Lacornerie, T., Szymczak, H., Felin, A., Bailleux, C., Mirabel, X., & Lartigau, E. (2014). Behandeling en technische interventietijdanalyse van een robotachtig stereotactisch radiotherapiesysteem. Technologie bij onderzoek en behandeling van kanker, 13(1), 29 35. https://doi.org/10.7785/tcrt.2012.500359
     12. Parkes, MJ, Green, S., Stevens, AM, Parveen, S., Stephens, R., & Clutton-Brock, TH (2016). Vermindering van de variatie in ademhaling binnen de patiënt voor toediening van radiotherapie bij bewuste, niet-verdoofde kankerpatiënten met behulp van een mechanische ventilator. The British Journal of Radiology, 89(1062), 20150741. https://doi.org/10.1259/bjr.20150741
     13. Parkes, MJ, Green, S., Stevens, AM, Parveen, S., Stephens, R., & Clutton-Brock, TH (2016b). Het veilig verlengen van enkele adempauzes tot >5 min bij patiënten met kanker; haalbaarheid en toepassingen voor radiotherapie. The British Journal of Radiology, 89(1063), 20160194. https://doi.org/10.1259/bjr.20160194
     14. West, N.S., Parkes, M.J., Snowden, C., Prentis, J., McKenna, J., Iqbal, M.S., … Walker, C. (2019). Vermindering van de ademhalingsbeweging bij bestralingstherapie: snelle, ondiepe, niet-invasieve mechanische ventilatie voor interne thoracale doelen. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(4), 1004 1010. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2018.11.040
     15. Van Ooteghem, G., Dasnoy-Sumell, D., Lambrecht, M., Reychler, G., Liistro, G., Sterpin, E., & Geets, X. (2019). Mechanisch ondersteunde niet-invasieve beademing: een stap voorwaarts om de reproduceerbaarheid van ademhalingsgerelateerde bewegingen bij bestralingstherapie te moduleren en te verbeteren. Radiotherapie en oncologie, 133, 132 139. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2018.12.026
     16. Van Ooteghem, G., Dasnoy-Sumell, D., Lee, J.A., & Geets, X. (2019). Mechanisch ondersteunde en niet-invasieve beademing voor bestralingstherapie: een veilige techniek om interne tumorbeweging te regulariseren en te moduleren. Radiotherapie en oncologie, 141, 283 291. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2019.09.021
     17. Akino, Y., Sumida, I., Shiomi, H., Higashinaka, N., Murashima, Y., Hayashida, M., … Ogawa, K. (2018). Evaluatie van de nauwkeurigheid van het CyberKnife SynchronyTM Respiratory Tracking System met behulp van een plastic scintillator. Medische fysica, 45(8), 3506 3515. https://doi.org/10.1002/mp.13028
     18. Chi, Y., Rezaeian, N.H., Shen, C., Zhou, Y., Lu, W., Yang, M., … Jia, X. (2017). Een nieuwe methode om intrafractionele prostaatbeweging te reconstrueren in volumetrische gemoduleerde boogtherapie. Natuurkunde in geneeskunde en biologie, 62(13), 5509 5530. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa6e37
     19. Li, R., Fahimian, BP, & Xing, L. (2011). Een Bayesiaanse benadering van real-time 3D-tumorlokalisatie via monoscopische röntgenbeeldvorming tijdens de behandeling. Medische fysica, 38(7), 4205 4214. https://doi.org/10.1118/1.3598435
     20. Shieh, C.-C., Caillet, V., Dunbar, M., Keall, PJ, Booth, JT, Hardcastle, N., … Feain, I. (2017). Een Bayesiaanse benadering voor driedimensionale markerloze tumoropsporing met behulp van kV-beeldvorming tijdens longradiotherapie. Natuurkunde in geneeskunde en biologie, 62(8), 3065 3080. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa6393
     21. Chung, H., Poulsen, PR, Keall, PJ, Cho, S., & Cho, B. (2016). Reconstructie van geïmplanteerde markertrajecten van cone-beam CT-projectiebeelden met behulp van interdimensionale correlatiemodellering. Medische Fysica, 43(8Part1), 4643 4654. https://doi.org/10.1118/1.4958678
     22. Poulsen, PR, Cho, B., & Keall, PJ (2008). Een methode om de gemiddelde positie, bewegingsgrootte, bewegingscorrelatie en baan van een tumor te schatten op basis van cone-beam CT-projecties voor beeldgeleide radiotherapie. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 72(5), 1587 1596. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2008.07.037
     23. Montanaro, T., Nguyen, DT, Keall, PJ, Booth, J., Caillet, V., Eade, T., … Shieh, C.-C. (2018). Een vergelijking van op een portaal gemonteerde röntgengebaseerde real-time doelvolgmethoden. Medische fysica, 45(3), 1222 1232. https://doi.org/10.1002/mp.12765
     24. van Herk, M., Remeijer, P., Rasch, C., & Lebesque, JV (2000). De waarschijnlijkheid van een correcte doeldosering: dosispopulatiehistogrammen voor het afleiden van behandelingsmarges bij radiotherapie. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 47(4), 1121 1135. https://doi.org/10.1016/s0360-3016(00)00518-6
     25. Souris, K., Lee, JA, & Sterpin, E. (2016). Snelle multifunctionele Monte Carlo-simulatie voor protonentherapie met behulp van multi- en many-core CPU-architecturen. Medische fysica, 43(4), 1700 1712. https://doi.org/10.1118/1.4943377
     26. Toscano, S., Souris, K., Gomà, C., Barragán-Montero, A., Puydupin, S., Stappen, F.V., … Sterpin, E. (2019). Impact van onzekerheden in machinelogbestanden op de kwaliteitsborging van de levering van protonenpotloodscanbehandelingen. Natuurkunde in geneeskunde en biologie, 64(9), 095021. https://doi.org/10.1088/1361-6560/ab120c