Mekanisk assistert og ikke-invasiv ventilasjon for pusterelatert svulstbevegelsesdemping. (MANIV)

Strålebehandling av mobile svulster står overfor mange utfordringer på grunn av pusterelaterte geometriske usikkerheter. Pusteamplitude og frekvens kan variere dypt og uventet fra syklus til syklus, under en behandlingsfraksjon (intrafraksjonsvariasjon) eller mellom fraksjoner (interfraksjonsvariasjon) [1]. I protonterapi (PT) forverres disse usikkerhetene til og med av variasjonene i protonområdet i det bevegelige vevet og samspilleffekten mellom svulstens og punktskanningsstrålebevegelsene. Disse effektene kan uforutsigbart og alvorlig forvrenge dosefordelingen, og fortsatt begrense dagens indikasjoner på PT for thorax-/øvre bukkreft [2, 3]. Derfor er det utviklet flere bevegelsesreduserende strategier:

• Marginstrategi: denne tilnærmingen består i å beregne sikkerhetsmarginer som omfatter bevegelsesrelaterte usikkerheter beregnet fra en tidligere planlegging av 4D-CT-skanning. Selv om det er enkelt å implementere, resulterer det uunngåelig i fåfengt doseeksponering for risikoorganer [4].
• Gatingstrategi: respiratorisk gating består i å levere strålen innenfor et tidsvindu av pustesyklusen, ved endeekspiratorisk eller inspiratorisk platå, når svulsten er i en forhåndsdefinert stabil posisjon. Det forhindrer potensielt skadelig bestråling av sunt vev ved å redusere sikkerhetsmarginer [4]. Under Deep Inspiration Breath Hold (DIBH) blir pasienten bedt om å holde apnéer etter dype inspirasjoner for å forlenge portvinduene og tidseffektiviteten til portprosedyren. DIBH har blitt en standard for omsorg for strålebehandling av venstre bryst. Faktisk, i tillegg til å fryse svulstens bevegelser, fjerner den hjertet fra brystet og blåser opp lungene, noe som gjør det mulig å redusere dosen til disse kritiske organene som er i fare [5]. For alle svulststeder (bryst, lunge, lever) innebærer imidlertid gjeldende stråleleveringstider vanligvis flere påfølgende spontane BH for å fullføre behandlingen, og krever derfor kompleks håndtering med bildebehandling ombord for å overvåke målposisjonen [6]. Videre krever gjentakelse av spontan DIBH en god pasients etterlevelse og forståelse, noe som kan være en barriere for noen pasienter, og kan forringe nøyaktigheten av gatingprosedyren. Ulike teknikker har blitt undersøkt for å forbedre tumorposisjonsreproduserbarheten over påfølgende BH eller for å øke BH-varigheten for å lette doselevering [7,8,9]. Imidlertid forblir pasienten alltid aktør for pusten sin med påfølgende uforutsigbare tumorposisjonsvariasjoner fra BH til BH. Som en konsekvens kan nøyaktigheten lide av gjenværende bevegelse og uforutsigbare endringer under spontane pustestopp.
• Sporingsstrategi: denne tilnærmingen er avhengig av bevegelsesprediksjonsmodeller avledet pasientens pustemønster i sanntid, noe som muliggjør synkronisering av svulstens bevegelse med strålebevegelsen. Accuray Cyberknife® er en LINAC montert på en robotarm designet for svulstsporing i sanntid. En korrelasjonsmodell bygges mellom ekstern bevegelse kontinuerlig sporet av lysdioder plassert på pasienten og intern tumorposisjon, sporet med jevne mellomrom av ortogonale røntgenbilder. Korrelasjonsmodellen oppdateres når det oppstår avvik på grunn av endringer i pustemønsteret [10]. Sporing gjør det mulig å redusere sikkerhetsmarginene betydelig og kontinuerlig tilpasse behandlingsleveringen til pustemønsteret [4]. Imidlertid begrenser den lange leveringstiden for en enkelt fraksjon, fra 60 til 90 minutter [11], dens nåværende bruk i klinisk praksis. Igjen, uberegnelig og ikke-reproduserbar pust kan forringe nøyaktigheten av sporingen og vil kreve hyppige oppdateringer av bevegelseskorrelasjonsmodellen, på bekostning av enda lengre behandlingstid og ubehag for pasienten.

Til nå har ingen av dagens strategier gitt en helt tilfredsstillende løsning for bevegelsesstyring. Jo mer nøyaktig en teknikk er, jo mindre effektiv er den (behandlingstid, gjennomførbarhet, enkel klinisk implementering) og omvendt. Ved å ta kontroll over pasientens pust kunne MANIV løse dette komplekse problemet. Parkes et al. viste først at MANIV trygt kan pålegge bevisste og usederte pasienter et regelmessig pustemønster [12], og kan dempe respirasjonsbevegelser [13, 14]. Vår gruppe har videre undersøkt disse ventilasjonsteknikkene på friske frivillige [15] og pasienter [16] for å utvide deres anvendelighet til strålebehandling av bevegelige svulster. To ventilasjonsmoduser ser ut til å være av spesiell interesse for strålebehandling:

• Langsom kontrollert ventilasjonsmodus (SL) er en to-nivå trykkmodus for den mekaniske ventilatoren som induserer reproduserbar og gjentatt DIBH uten aktiv pasientdeltakelse. Denne ventilasjonsmodusen tilbyr derfor en måte å forbedre effektiviteten og nøyaktigheten til respiratorisk gating. En god fysisk tilstand hos pasienten, hans etterlevelse eller forståelse av instruksjonene ville ikke lenger være nødvendige forutsetninger for gjennomførbarheten av behandlingen. Ved å avlaste pasienten fra pustekontrollen, ville MANIV derfor overvinne begrensningene ved spontan DIBH og ville tillate et større antall pasienter å dra nytte av denne teknikken. Dessuten reduseres intra- og interfraksjons baseline-forskyvning (= gjennomsnittlig posisjonsvariasjon over tid) med MANIV sammenlignet med frivillig DIBH [15] og bør forbedre nøyaktigheten av gatingprosedyren. MANIV vil dermed lette både bildebehandlingsprosedyren ombord for pasientposisjonering og stråleleveringsnøyaktigheten. I sammenheng med protonterapi vil frysing av tumorbevegelsen takket være SL-modus tillate behandling av thorax- og abdominale svulster ved å drastisk redusere de bevegelsesrelaterte geometriske usikkerhetene som har vært uoverkommelige til nå for å sikre tilfredsstillende robusthet av den planlagte dosefordelingen.
• Volumkontrollert ventilasjonsmodus (VC) begrenser både pustefrekvens og tidevolum målt fra pasientens spontane pusteparametere, og pålegger et helt regelmessig pustemønster uten å øke tumorbaseline-forskyvningen [15,16]. Stabilisering av respirasjonsmønsteret over tid vil være gunstig for sporingsstrategien. Vi kan anta at de vanlige puste- og svulstbevegelsene pålagt av MANIV vil redusere antall modelloppdateringer og den totale behandlingsvarigheten, med en betydelig gevinst i effektiviteten av teknikken. I mindre grad vil nøyaktigheten av teknikken også bli forbedret [17].

Oppsummert har gruppen vår allerede demonstrert at MANIV var gjennomførbart og trygt på små grupper av frivillige og pasienter, og betydelig forbedret regelmessighet av pusterelaterte bevegelser eller BH overvåket av sanntids dynamisk MR [15,16]. Basert på disse svært oppmuntrende pre-kliniske resultatene, kan MANIV dermed betraktelig forenkle og forbedre alle bevegelseshåndteringsstrategier i både foton- og protonterapier. Imidlertid er det fortsatt nødvendig med ytterligere kliniske undersøkelser under reelle behandlingsforhold for å validere bruken for klinisk rutine. Disse inkluderer den kliniske implementeringen av respiratoren i et LINAC-miljø, og kvantifisering av merverdien til MANIV for de ovennevnte avbøtende teknikkene.

Forskningsprosjekt Vi planlegger først å implementere MANIV i pasientarbeidsflyten og å validere og optimalisere vår bildebehandlingsprosedyre ombord for å kvantifisere gjenværende bevegelse eller bevegelsesregularitet. Deretter vil vi gjennomføre 4 kliniske studier, som hver undersøker merverdien til MANIV for en spesifikk bevegelsesstyringsstrategi.

A) Preklinisk fase:

MANIV har blitt koblet til kontrollrommet til våre LINAC-er for å overvåke MANIV-pusteparametrene. Intrafraksjonsbevegelse vil bli overvåket under gatingbehandlinger ved bruk av Cone-Beam CT (CBCT). Beregning av bevegelse fra disse enhetene vil kreve bruk av eksperimentelle matematiske modeller for å utlede den tredimensjonale banen til en svulst fra dens todimensjonale røntgenprojeksjoner. Fem modeller er rapportert i litteraturen [18,19,20,21,22]. Den av Poulsen et al [22] basert på en probabilistisk tilnærming er den mest nøyaktige med en submillimetrisk restfeil [23]. Vi har allerede validert denne metoden i miljøet våre behandlingsmaskiner med et dynamisk thorax-fantom (modell 008A CIRS®), og vi er nå i stand til å analysere intrafraksjonsbevegelse fra bildedata fra pasienter behandlet på våre LINAC-er.

B) Klinisk fase:

For alle kliniske studier vil subjektiv og objektiv pasients toleranse bli overvåket under MANIV med komfortspørreskjemaer (Likert-skalaer og visuell analog skala) og vitale parametere (Heartbeat Rate, SpO2, etCO2). Statistisk effektanalyse ble utført ved bruk av PASS 14.0.7 statistisk programvare.

1. Forbedring av respiratorisk gating med MANIV-indusert DIBH for lever- og lungekreft RT:

   • Design: Ikke-komparativ prospektiv intervensjonsstudie.
   • Populasjon: Pasienter med primær eller sekundær hepatisk eller pulmonal neoplasi som er kvalifisert for strålebehandling.
   • Metode: Bestråling vil finne sted under DIBH indusert av MANIV (Bellavista 1000, IMTMedical®) med SL-modus. Oksygen vil bli tilsatt (FiO2 60%) for å trygt og enkelt forlenge DIBH-varigheten opp til 40-50 sekunder for å tillate fullstendig levering av en behandlingsstråle [13]. Før behandling vil en radioopak fiducial bli implantert i svulsten av en intervensjonsradiolog, for å lette svulstposisjonsovervåkingen fra bildebehandling ombord. Residual tumor baseline shift og bevegelse vil dermed bli målt under strålelevering, og brukt til å beregne de optimale sikkerhetsmarginene som sikrer en adekvat dosedekning av minst 90 % av svulstene, i henhold til litteraturanbefalinger [24]. Vi vil også sammenligne disse sikkerhetsmarginene beregnet under MANIV-tilstand med de som rutinemessig brukes i fripustetilstand (fra en matchet retrospektiv kohort) for å estimere gevinsten når det gjelder marginreduksjon.
   • Primært resultat: Mulighet for behandlingsavslutning med mekanisk ventilasjon.
   • Sekundært utfall: a) Andel svulster som får den foreskrevne dosen. b) Reberegning av sikkerhetsmarginer tilpasset MANIV i SL-modus og marginreduksjon sammenlignet med konvensjonell fripust RT.
   • Statistisk kraftanalyse: Tatt i betraktning en god og dårlig gjennomførbarhetsgrense på henholdsvis 85 % og 50 % og forutsatt at minst 75 % av pasientpopulasjonen vil fullføre behandlingen med den foreslåtte teknikken, er totalt 16 pasienter nødvendig (alfanivå på 0,05 og betanivå på 0,9).

2. Forbedring av respiratorisk gating med MANIV-indusert DIBH for bryst-RT:

   • Design: Randomisert kontrollert studie med like sannsynlig randomisering ved blokk av 4 i 2 armer: intervensjonsarmen vil bli behandlet med MANIV-indusert DIBH og kontrollarmen behandles med spontan DIBH
   • Populasjon: Pasienter med venstre bryst neoplasi kvalifisert for behandling med strålebehandling.
   • Metode: Pasienter i intervensjonsarmen vil bli behandlet under samme forhold som beskrevet ovenfor. Optisk overflateavbildning (VisionRT® - Identify®) vil bli brukt til å overvåke brystposisjonen i sanntid under strålelevering. Basert på denne informasjonen vil gjennomsnittlig brystforskyvning sammenlignes mellom de to armene. Den planlagte dosen til de utsatte organene (hjerte, lunge) vil også bli beregnet og sammenlignet mellom begge armer. Konverteringsforholdet fra DIBH-teknikken til en fri pustebehandling vil bli analysert i hver arm som et surrogat av DIBH-strategiens effektivitet. Behandlingen vil faktisk bli utført i fri pust når pasienten ikke vil være i stand til å holde en DIBH lenge nok for levering av behandlingen.
   • Primært utfall: gjennomsnittlig forskyvning av brystkjertelen under behandling.
   • Sekundære utfall: a) Planlagt dose til risikoorganer (spesielt hjerte og lunge) b) Andel konvertering til fripust i hver arm.
   • Statistisk kraftanalyse: 27 pasienter bør inkluderes i hver arm for å bestemme et ekstra avvik på 1 mm av brystkjertelen under behandlingen (ikke-underordnet margin på 1 mm) ved bruk av en uavhengig t-test (en-sidet) med 2 prøver. nå en statistisk potens på 95 % (alfafeil = 2,5 %).

3. Forbedring av respiratorisk sanntidssporing med VC-modus:

   • Design: Ikke-komparativ prospektiv intervensjonsstudie.
   • Populasjon: Pasienter med primær eller sekundær hepatisk neoplasi som er kvalifisert for strålebehandling.
   • Metode: Pasienter vil bli ventilert med VC-modus under behandlingen. For hver fraksjon vil behandlingstiden, antall rekonstruksjoner av sporingsmodellen og korrelasjonsfeilene til modellen samles inn. Den samme informasjonen vil bli hentet fra en matchet retrospektiv kohort behandlet ved sporing i spontan pusting.
   • Primært utfall: Gjennomsnittlig varighet av en brøkdel.
   • Sekundære utfall: a) Korrelasjonsfeil i modellen, b) nøyaktighet av sporingen
   • Statistisk kraftanalyse: 20 pasienter bør inkluderes i begge kohorter (den prospektive og retrospektive) for å demonstrere en reduksjon av gjennomsnittlig behandlingstid (effektstørrelse = 0,6) med en uavhengig t-test med 2 prøver (en hale) for å oppnå en statistisk kraft på 80 % (afa-feil = 5 %).

4. Mekanisk induserte pustestopp for gated PBS-PT:

   • Design: Ikke-komparativ observasjonell prospektiv studie.
   • Populasjon: Pasienter inkludert i studie nr. 1
   • Metode: data om tumorposisjon og dens gjenværende bevegelse fra pasienter inkludert i studie nr. 1 vil bli brukt til å beregne den planlagte og i silico leverte dosefordelingen med PBS PT. MIRO-laboratoriet (UCL-IREC) har utviklet omfattende verktøy for å simulere behandlingslevering på pasienters CT-bilder ved hjelp av Monte Carlo-dosemotoren MCsquare [25], kombinert med loggfilanskaffelser [26]. På denne måten vil vi kunne validere vår tilnærming i silico i samarbeid med IBA, som et første skritt før vi gjennomfører prospektive studier for klinisk validering av denne tilnærmingen.
   • Primært resultat: dose levert ved 95, 98 og 100 % av volumet til hver tumor.

   • Statistisk effektanalyse: ikke aktuelt. Pasienter fra studie nr. 1 (Forbedring av respiratorisk gating med SL-modus) vil bli inkludert.

     1. Dhont, J., Vandemeulebroucke, J., Burghelea, M., Poels, K., Depuydt, T., Van Den Begin, R., … Verellen, D. (2018). Lang- og korttidsvariasjonen av pusten induserte tumorbevegelser i lunge og lever i løpet av en strålebehandling. Radiotherapy and Oncology, 126(2), 339 346. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2017.09.001
     2. Bert, C., & Durante, M. (2011). Bevegelse i strålebehandling: partikkelterapi. Fysikk i medisin og biologi, 56(16), R113 R144. https://doi.org/10.1088/0031-9155/56/16/r01
     3. Korreman, S. S. (2012). Bevegelse i strålebehandling: fotonterapi. Fysikk i medisin og biologi, 57(23), R161 R191. https://doi.org/10.1088/0031-9155/57/23/r161
     4. Wolthaus, J. W. H., Sonke, J.-J., van Herk, M., Belderbos, J. S. A., Rossi, M. M. G., Lebesque, J. V., & Damen, E. M. F. (2008). Sammenligning av ulike strategier for å bruke firedimensjonal computertomografi i behandlingsplanlegging for lungekreftpasienter. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 70(4), 1229 1238. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2007.11.042
     5. Nissen, H. D., & Appelt, A. L. (2013). Forbedret hjerte-, lunge- og måldose med dyp inspirasjonspust i en stor klinisk serie med brystkreftpasienter. Radioterapi og onkologi, 106(1), 28 32. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2012.10.016
     6. Shiinoki, T., Hanazawa, H., Yuasa, Y., Fujimoto, K., Uehara, T., & Shibuya, K. (2017). Verifikasjon av respiratorisk strålebehandling med nytt svulstsporingssystem i sanntid ved bruk av EPID-bilder og en loggfil. Fysikk i medisin og biologi, 62(4), 1585 1599. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa587d
     7. Bartlett, F. R., Colgan, R. M., Carr, K., Donovan, E. M., McNair, H. A., Locke, I., … Kirby, A. M. (2013). The UK HeartSpare Study: Randomisert evaluering av frivillig dypt-inspiratorisk pustestopp hos kvinner som gjennomgår bryststrålebehandling. Radiotherapy and Oncology, 108(2), 242 247. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2013.04.021
     8. Roth, J., Engenhart-Cabillic, R., Eberhardt, L., Timmesfeld, N., & Strassmann, G. (2011). Preoksygenert hyperventilert hypokapnisk apné-indusert stråling (PHAIR) hos brystkreftpasienter. Radiotherapy and Oncology, 100(2), 231 235. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2011.02.017
     9. Kaza, E., Dunlop, A., Panek, R., Collins, D. J., Orton, M., Symonds-Tayler, R., … Leach, M. O. (2017). Reproduserbarhet av lungevolum under ABC-kontroll og selvopprettholdt pusten. Journal of Applied Clinical Medical Physics, 18(2), 154 162. https://doi.org/10.1002/acm2.12034
     10. Dieterich, S., Green, O., & Booth, J. (2018). SBRT-mål som beveger seg med pusten. Physica Medica, 56, 19 24. https://doi.org/10.1016/j.ejmp.2018.10.021
     11. Crop, F., Lacornerie, T., Szymczak, H., Felin, A., Bailleux, C., Mirabel, X., & Lartigau, E. (2014). Behandling og teknisk intervensjon Tidsanalyse av et robotisk stereotaktisk radioterapisystem. Technology in Cancer Research & Treatment, 13(1), 29 35. https://doi.org/10.7785/tcrt.2012.500359
     12. Parkes, M. J., Green, S., Stevens, A. M., Parveen, S., Stephens, R., & Clutton-Brock, T. H. (2016). Redusere variasjonen innen pasientens pust for strålebehandling hos bevisste, usederte kreftpasienter som bruker en mekanisk ventilator. The British Journal of Radiology, 89(1062), 20150741. https://doi.org/10.1259/bjr.20150741
     13. Parkes, M. J., Green, S., Stevens, A. M., Parveen, S., Stephens, R., & Clutton-Brock, T. H. (2016b). Sikker forlengelse av enkelt pustehold til >5 minutter hos pasienter med kreft; gjennomførbarhet og søknader om strålebehandling. The British Journal of Radiology, 89(1063), 20160194. https://doi.org/10.1259/bjr.20160194
     14. West, N. S., Parkes, M. J., Snowden, C., Prentis, J., McKenna, J., Iqbal, M. S., … Walker, C. (2019). Reduserende respirasjonsbevegelse i strålebehandling: Rask, grunn, ikke-invasiv mekanisk ventilasjon for indre thoraxmål. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(4), 1004 1010. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2018.11.040
     15. Van Ooteghem, G., Dasnoy-Sumell, D., Lambrecht, M., Reychler, G., Liistro, G., Sterpin, E., & Geets, X. (2019). Mekanisk assistert ikke-invasiv ventilasjon: Et skritt fremover for å modulere og forbedre reproduserbarheten av pusterelaterte bevegelser i strålebehandling. Radioterapi og onkologi, 133, 132 139. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2018.12.026
     16. Van Ooteghem, G., Dasnoy-Sumell, D., Lee, J.A., & Geets, X. (2019). Mekanisk assistert og ikke-invasiv ventilasjon for strålebehandling: En sikker teknikk for å regulere og modulere indre svulstbevegelser. Radiotherapy and Oncology, 141, 283 291. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2019.09.021
     17. Akino, Y., Sumida, I., Shiomi, H., Higashinaka, N., Murashima, Y., Hayashida, M., … Ogawa, K. (2018). Evaluering av nøyaktigheten til CyberKnife SynchronyTM Respiratory Tracking System ved bruk av en plastscintillator. Medical Physics, 45(8), 3506 3515. https://doi.org/10.1002/mp.13028
     18. Chi, Y., Rezaeian, N. H., Shen, C., Zhou, Y., Lu, W., Yang, M., … Jia, X. (2017). En ny metode for å rekonstruere intrafraksjonell prostatabevegelse i volumetrisk modulert bueterapi. Physics in Medicine & Biology, 62(13), 5509 5530. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa6e37
     19. Li, R., Fahimian, B.P. og Xing, L. (2011). En Bayesiansk tilnærming til sanntids 3D-tumorlokalisering via monoskopisk røntgenbilde under behandlingslevering. Medical Physics, 38(7), 4205 4214. https://doi.org/10.1118/1.3598435
     20. Shieh, C.-C., Caillet, V., Dunbar, M., Keall, P.J., Booth, J.T., Hardcastle, N., … Feain, I. (2017). En Bayesiansk tilnærming for tredimensjonal markørløs tumorsporing ved bruk av kV-avbildning under lungestrålebehandling. Fysikk i medisin og biologi, 62(8), 3065 3080. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa6393
     21. Chung, H., Poulsen, P. R., Keall, P. J., Cho, S., & Cho, B. (2016). Rekonstruksjon av implanterte markørbaner fra kjeglestråle CT-projeksjonsbilder ved bruk av interdimensjonal korrelasjonsmodellering. Medical Physics, 43(8Del1), 4643 4654. https://doi.org/10.1118/1.4958678
     22. Poulsen, P. R., Cho, B., & Keall, P. J. (2008). En metode for å estimere gjennomsnittlig posisjon, bevegelsesstørrelse, bevegelseskorrelasjon og bane for en svulst fra kjeglestråle-CT-projeksjoner for bildestyrt strålebehandling. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 72(5), 1587 1596. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2008.07.037
     23. Montanaro, T., Nguyen, D. T., Keall, P. J., Booth, J., Caillet, V., Eade, T., … Shieh, C.-C. (2018). En sammenligning av portalmonterte røntgenbaserte målsporingsmetoder i sanntid. Medisinsk fysikk, 45(3), 1222 1232. https://doi.org/10.1002/mp.12765
     24. van Herk, M., Remeijer, P., Rasch, C., & Lebesque, J.V. (2000). Sannsynligheten for riktig måldosering: dose-populasjonshistogrammer for å utlede behandlingsmarginer ved strålebehandling. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 47(4), 1121 1135. https://doi.org/10.1016/s0360-3016(00)00518-6
     25. Souris, K., Lee, J. A., & Sterpin, E. (2016). Rask flerbruks Monte Carlo-simulering for protonterapi ved bruk av fler- og mangekjerners CPU-arkitekturer. Medisinsk fysikk, 43(4), 1700 1712. https://doi.org/10.1118/1.4943377
     26. Toscano, S., Souris, K., Gomà, C., Barragán-Montero, A., Puydupin, S., Stappen, F. V., … Sterpin, E. (2019). Virkningen av usikkerhet i maskinloggfiler på kvalitetssikringen av levering av behandling med protonblyantstråleskanning. Physics in Medicine & Biology, 64(9), 095021. https://doi.org/10.1088/1361-6560/ab120c