호흡 관련 종양 운동 완화를 위한 기계 보조 및 비침습적 환기. (MANIV)

이동성 종양의 방사선 치료는 호흡과 관련된 기하학적 불확실성으로 인해 많은 문제에 직면해 있습니다. 호흡 진폭과 빈도는 주기마다, 치료 분획 동안(분획 내 변화) 또는 분획 사이(분획 간 변화)에 따라 깊고 예기치 않게 달라질 수 있습니다[1]. 양성자 요법(PT)에서 이러한 불확실성은 횡단하는 움직이는 조직 내의 양성자 범위 변화와 종양과 스폿 스캐닝 빔 동작 사이의 상호 작용 효과로 인해 더욱 악화됩니다. 이러한 효과는 예측 불가능하고 심각하게 선량 분포를 왜곡할 수 있으며 여전히 흉부/상복부 암에 대한 PT의 현재 적응증을 제한합니다[2, 3]. 따라서 여러 동작 완화 전략이 개발되었습니다.

• 여유 전략: 이 접근법은 이전 계획 4D-CT 스캔에서 계산된 동작 관련 불확실성을 포함하는 안전 여유를 계산하는 것으로 구성됩니다. 구현이 간단하지만 불가피하게 위험에 처한 장기에 무익한 선량 노출을 초래합니다[4].
• 게이팅 전략: 호흡 게이팅은 종양이 미리 정의된 안정적인 위치에 있을 때 호기말 또는 흡기 고원에서 호흡 주기의 시간 창 내에서 빔을 전달하는 것으로 구성됩니다. 안전 마진을 줄여 건강한 조직에 잠재적으로 유해한 방사선 조사를 방지합니다[4]. 깊은 흡기 숨 참기(DIBH) 동안 환자는 게이팅 창과 게이팅 절차의 시간 효율성을 연장하기 위해 깊은 흡기 후 무호흡을 유지하도록 요청받습니다. DIBH는 왼쪽 유방 방사선 치료의 표준 치료가 되었습니다. 실제로 종양의 움직임을 정지시키는 것 외에도 유방에서 심장을 멀리 이동시키고 폐를 팽창시켜 위험에 처한 중요한 장기에 대한 선량을 줄일 수 있습니다[5]. 그러나 모든 종양 부위(유방, 폐, 간)에 대해 현재 빔 전달 시간은 일반적으로 치료를 완료하기 위해 여러 번의 연속적인 자발적 BH를 수반하므로 대상 위치를 모니터링하기 위해 온보드 이미징으로 복잡한 관리가 필요합니다[6]. 더욱이 자발적인 DIBH를 반복하려면 환자의 순응도와 이해력이 좋아야 하는데, 이는 일부 환자에게는 장벽이 될 수 있으며 게이팅 절차의 정확도를 저하시킬 수 있습니다. 연속적인 BH에 대한 종양 위치 재현성을 개선하거나 BH 지속 시간을 증가시켜 용량 전달을 용이하게 하기 위해 다양한 기술이 조사되었습니다[7,8,9]. 그러나 환자는 BH에서 BH로 이어지는 예측할 수 없는 종양 위치 변동과 함께 항상 호흡의 주체로 남아 있습니다. 결과적으로 정확도는 자발적인 호흡 정지 중에 잔류 운동과 예측할 수 없는 변화로 인해 어려움을 겪을 수 있습니다.
• 추적 전략: 이 접근법은 환자의 실시간 호흡 패턴에서 파생된 움직임 예측 모델에 의존하여 빔 움직임과 종양 움직임의 동기화를 허용합니다. Accuray Cyberknife®는 실시간 종양 추적을 위해 설계된 로봇 팔에 장착된 LINAC입니다. 상관 관계 모델은 환자에 배치된 LED에 의해 지속적으로 추적되는 외부 동작과 직교 x-레이 이미저에 의해 주기적으로 추적되는 내부 종양 위치 사이에 구축됩니다. 상관 모델은 호흡 패턴의 변화로 인해 편차가 발생할 때마다 업데이트됩니다[10]. 따라서 추적을 통해 안전 마진을 크게 줄이고 호흡 패턴에 대한 치료 전달을 지속적으로 조정할 수 있습니다[4]. 그러나 단일 분획의 긴 전달 시간(60~90분[11])으로 인해 현재 임상에서 사용이 제한됩니다. 다시 말하지만, 불규칙하고 재현할 수 없는 호흡은 추적의 정확도를 저하시킬 수 있으며 운동 상관 모델을 자주 업데이트해야 하므로 치료 시간이 더 길어지고 환자가 불편해집니다.

지금까지 현재 전략 중 어느 것도 모션 관리를 위한 완전히 만족스러운 솔루션을 제공하지 않습니다. 기술이 정확할수록 효율성이 떨어지고(치료 시간, 타당성, 임상 구현 용이성) 그 반대도 마찬가지입니다. MANIV는 환자의 호흡을 제어함으로써 이 복잡한 문제를 해결할 수 있습니다. Parkeset al. MANIV는 의식이 있는 환자와 진정되지 않은 환자에게 규칙적인 호흡 패턴을 안전하게 부과할 수 있고 [12] 호흡 운동을 완화할 수 있음을 처음으로 보여주었습니다 [13, 14]. 우리 그룹은 건강한 지원자[15]와 환자[16]에 대한 이러한 환기 기술을 추가로 조사하여 움직이는 종양의 방사선 치료에 대한 적용 가능성을 넓혔습니다. 두 가지 환기 모드가 방사선 치료에 특히 관심이 있는 것으로 보입니다.

• 저속 제어 인공호흡 모드(SL)는 기계적 인공호흡기의 2단계 압력 모드로, 적극적인 환자 참여 없이 재현 가능하고 반복적인 DIBH를 유도합니다. 따라서 이 환기 모드는 호흡 게이팅의 효율성과 정확성을 개선하는 방법을 제공합니다. 실제로, 환자의 양호한 신체 상태, 그의 순응도 또는 지침에 대한 그의 이해는 더 이상 치료의 타당성을 위한 필수 전제 조건이 아닙니다. 따라서 환자의 호흡 조절을 완화함으로써 MANIV는 자발적인 DIBH의 한계를 극복하고 더 많은 환자가 이 기술의 혜택을 받을 수 있게 합니다. 또한 자발적 DIBH에 비해 MANIV를 사용하면 분획 내 및 분획 간 기준선 이동(=시간 경과에 따른 평균 위치 변동)이 감소하고 [15] 게이팅 절차의 정확도가 향상됩니다. 따라서 MANIV는 환자 위치 지정을 위한 온보드 이미징 절차와 빔 전달 정확도를 모두 용이하게 합니다. 양성자 치료의 맥락에서 SL 모드 덕분에 종양 운동을 동결하면 계획된 선량 분포의 만족스러운 견고성을 보장하기 위해 지금까지 금지되었던 운동 관련 기하학적 불확실성을 크게 줄임으로써 흉부 및 복부 종양을 치료할 수 있습니다.
• 용적 제어 환기 모드(VC)는 환자의 자발 호흡 매개변수에서 측정된 호흡률과 일회 호흡량을 모두 제한하고 종양 기준선 이동을 증가시키지 않고 완전히 규칙적인 호흡 패턴을 부과합니다[15,16]. 시간 경과에 따른 호흡 패턴의 안정화는 추적 전략에 도움이 될 것입니다. 우리는 MANIV에 의해 부과된 규칙적인 호흡과 종양 운동이 모델 업데이트의 수와 전체 치료 기간을 줄이고 기술의 효율성을 크게 향상시킬 것이라는 가설을 세울 수 있습니다. 덜하지만 기술의 정확도도 향상됩니다[17].

요약하면, 우리 그룹은 이미 MANIV가 지원자와 환자의 소규모 코호트에서 실행 가능하고 안전하며 실시간 동적 MRI로 모니터링되는 호흡 관련 동작 또는 BH의 규칙성을 크게 개선했음을 입증했습니다[15,16]. 이러한 매우 고무적인 전임상 결과를 바탕으로 MANIV는 광자 및 양성자 치료 모두에서 모든 동작 관리 전략을 상당히 단순화하고 개선할 수 있습니다. 그러나 임상 일상에 대한 사용을 검증하기 위해서는 실제 치료 조건에서 추가 임상 조사가 여전히 필요합니다. 여기에는 LINAC 환경에서 인공호흡기의 임상 구현과 위에서 언급한 완화 기술에 대한 MANIV의 부가가치 정량화가 포함됩니다.

연구 프로젝트 먼저 환자 작업 흐름에 MANIV를 구현하고 온보드 이미징 절차를 검증하고 최적화하여 잔존 동작 또는 동작 규칙성을 정량화할 계획입니다. 그런 다음 특정 동작 관리 전략에 대한 MANIV의 부가가치를 각각 조사하는 4가지 임상 연구를 수행할 것입니다.

가) 전임상 단계 :

MANIV는 LINAC의 제어실과 연결되어 MANIV 호흡 매개변수를 모니터링합니다. CBCT(Cone-Beam CT)를 사용하여 게이팅 치료 중에 분수 내 움직임을 모니터링합니다. 이러한 장치에서 동작을 계산하려면 2차원 X선 투영에서 종양의 3차원 궤적을 추론하기 위해 실험적인 수학적 모델을 사용해야 합니다. 다섯 가지 모델이 문헌[18,19,20,21,22]에 보고되었습니다. Poulsen et al[22]의 확률적 접근 방식이 서브밀리미터 잔차 오차로 가장 정확합니다[23]. 우리는 이미 동적 흉부 팬텀(모델 008A CIRS®)이 있는 치료 기계 환경에서 이 방법을 검증했으며 이제 LINAC에서 치료받은 환자의 이미징 데이터에서 분할 내 움직임을 분석할 수 있습니다.

B) 임상 단계:

모든 임상 연구에서 주관적 및 객관적 환자의 내약성은 MANIV 동안 편안한 설문지(Likert 척도 및 시각적 아날로그 척도) 및 중요한 매개변수(Heartbeat Rate, SpO2, etCO2)를 사용하여 모니터링됩니다. 통계력 분석은 PASS 14.0.7 통계 소프트웨어를 사용하여 수행되었습니다.

1. 간암 및 폐암 RT에 대한 MANIV 유도 DIBH로 호흡 게이팅 개선:

   • 설계: 비비교 전향적 중재 연구.
   • 모집단: 방사선 요법에 적합한 1차 또는 2차 간 또는 폐 종양이 있는 환자.
   • 방법: 조사는 SL 모드로 MANIV(Bellavista 1000, IMTMedical®)에 의해 유도된 DIBH 동안 발생합니다. 산소가 추가되어(FiO2 60%) DIBH 지속 시간을 최대 40-50초까지 안전하고 쉽게 연장하여 치료 빔을 완전히 전달할 수 있습니다[13]. 치료 전에 방사선 불투과성 기점은 온보드 영상에서 종양 위치 모니터링을 용이하게 하기 위해 중재적 방사선 전문의에 의해 종양에 이식됩니다. 따라서 잔여 종양 기준선 이동 및 움직임은 빔 전달 중에 측정되고 문헌 권장 사항에 따라 종양의 최소 90%에 대한 적절한 선량 범위를 보장하는 최적의 안전 여유를 재계산하는 데 사용됩니다[24]. 또한 MANIV 조건에서 계산된 이러한 안전 여유를 자유 호흡 조건에서 일상적으로 적용되는 안전 여유(일치된 후향적 코호트에서)와 비교하여 여유 감소 측면에서 이득을 추정할 것입니다.
   • 1차 결과: 기계적 환기를 통한 치료 완료 가능성.
   • 2차 결과: a) 처방된 선량을 받은 종양의 비율. b) SL 모드에서 MANIV에 맞게 조정된 안전 마진의 재계산 및 기존의 자유 호흡 RT와 비교한 마진 감소.
   • 통계적 검정력 분석 : 각각 85% 및 50%의 양호 및 불량 타당성 임계값을 고려하고 환자 모집단의 75% 이상이 제안된 기술로 치료를 완료할 것이라고 가정하면 총 16명의 환자가 필요합니다(알파 수준 0.05 및 베타 수준 0,9 ).

2. 유방 RT를 위한 MANIV 유도 DIBH로 호흡 게이팅 개선:

   • 디자인: 2개 군에서 4개의 블록에 의한 동등 확률 무작위화를 사용한 무작위 대조 시험: 중재군은 MANIV 유도 DIBH로 치료하고 대조군은 자발적 DIBH로 치료합니다.
   • 모집단: 방사선 요법으로 치료할 수 있는 왼쪽 유방 종양이 있는 환자.
   • 방법: 중재적 치료를 받는 환자는 위에서 설명한 것과 동일한 조건에서 치료를 받습니다. 광학 표면 이미징(VisionRT® - Identify®)은 빔 전달 중 유방 위치를 실시간으로 모니터링하는 데 사용됩니다. 이 정보를 기반으로 두 팔 사이의 평균 유방 변위를 비교합니다. 위험에 처한 장기(심장, 폐)에 대한 계획 선량도 계산되어 두 팔 사이에서 비교됩니다. DIBH 기술에서 자유 호흡 치료로의 전환 비율은 DIBH 전략 효율성의 대용으로 각 팔에서 분석됩니다. 환자가 치료를 제공하기에 충분한 시간 동안 DIBH를 유지할 수 없을 때 치료는 실제로 자유 호흡에서 수행됩니다.
   • 1차 결과: 치료 중 유선의 평균 변위.
   • 2차 결과: a) 위험에 처한 장기(특히 심장 및 폐)에 대한 계획 선량 b) 각 팔에서 자유 호흡으로 전환되는 비율.
   • 통계적 검정력 분석: 27명의 환자를 각 팔에 포함하여 치료 중 유선의 추가 편차 1mm(비열등 한계 1mm)를 독립적인 2개 표본 비율 t-검정(단측)을 사용하여 95%의 통계적 검정력에 도달합니다(알파 오류 = 2,5%).

3. VC 모드로 호흡 실시간 추적 개선:

   • 설계: 비비교 전향적 중재 연구.
   • 모집단: 방사선 치료를 받을 수 있는 원발성 또는 이차성 간종양이 있는 환자.
   • 방법: 환자는 치료 중 VC 모드로 환기됩니다. 각 부분에 대해 치료 시간, 추적 모델의 재구성 횟수 및 모델의 상관 오류가 수집됩니다. 자발 호흡을 추적하여 치료한 일치된 후향적 코호트에서 동일한 정보가 추출됩니다.
   • 1차 결과: 분획의 평균 기간.
   • 2차 결과: a) 모델의 상관 오류, b) 추적 정확도
   • 통계적 검정력 분석: 20명의 환자가 두 코호트(전향적 및 후향적 코호트)에 포함되어야 평균 치료 시간(효과 크기 = 0.6)의 감소를 입증하고 독립적인 2개 표본 t-테스트(편측)를 통해 통계적 결과에 도달해야 합니다. 검정력 80%(apha 오류 = 5%).

4. 문이 있는 PBS-PT를 위한 기계적으로 유도된 숨참기:

   • 설계: 비비교 관찰 전향적 연구.
   • 모집단: 연구 n°1에 포함된 환자
   • 방법: 연구 n°1에 포함된 환자의 종양 위치 및 잔류 운동에 대한 데이터를 사용하여 PBS PT로 계획된 인실리코 전달 선량 분포를 계산합니다. MIRO 연구소(UCL-IREC)는 로그 파일 획득[26]과 결합된 Monte Carlo 선량 엔진 MCsquare[25]를 사용하여 환자 CT 이미지에서 치료 전달을 시뮬레이션하기 위한 포괄적인 도구를 개발했습니다. 이러한 방식으로 우리는 이 접근 방식의 임상 검증을 위한 전향적 시험을 수행하기 전에 첫 번째 단계로 IBA와 협력하여 우리의 접근 방식을 in silico로 검증할 수 있을 것입니다.
   • 1차 결과: 각 종양 부피의 95, 98 및 100%로 투여된 용량.

   • 통계적 검정력 분석 : 해당 없음. 연구 n°1(SL 모드에 의한 호흡 게이팅 개선)의 환자가 포함될 것입니다.

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