Mechanisch unterstützte und nicht-invasive Beatmung zur atmungsbezogenen Tumorbewegungsminderung. (MANIV)

Die Strahlentherapie mobiler Tumoren steht aufgrund atembezogener geometrischer Unsicherheiten vor vielen Herausforderungen. Atemamplitude und -frequenz können von Zyklus zu Zyklus, während einer Behandlungsfraktion (Interfraktionsvariation) oder zwischen den Fraktionen (Interfraktionsvariation) stark und unerwartet variieren [1]. Bei der Protonentherapie (PT) werden diese Ungewissheiten durch die Schwankungen der Protonenreichweite innerhalb der durchquerten sich bewegenden Gewebe und den Wechselwirkungseffekt zwischen den Tumor- und Punktabtaststrahlbewegungen noch verschlimmert. Diese Effekte können die Dosisverteilung unvorhersehbar und stark verzerren und begrenzen dennoch die aktuellen Indikationen der PT für Brust-/Oberbauchkrebs [2, 3]. Daher wurden mehrere Bewegungsminderungsstrategien entwickelt:

• Spielraumstrategie: Dieser Ansatz besteht in der Berechnung von Sicherheitsspielräumen, die bewegungsbezogene Unsicherheiten umfassen, die aus einem 4D-CT-Scan der vorherigen Planung berechnet wurden. Obwohl es einfach zu implementieren ist, führt es zwangsläufig zu einer vergeblichen Dosisbelastung von Risikoorganen [4].
• Gating-Strategie: Atmungs-Gating besteht darin, den Strahl innerhalb eines Zeitfensters des Atemzyklus am Ende der Ausatmung oder des Einatmens abzugeben, wenn sich der Tumor in einer vordefinierten stabilen Position befindet. Es verhindert eine potenziell schädliche Bestrahlung von gesundem Gewebe, indem Sicherheitsmargen reduziert werden [4]. Während Deep Inspiration Breath Hold (DIBH) wird der Patient gebeten, Apnoen nach tiefen Inspirationen anzuhalten, um die Gating-Fenster und die Zeiteffizienz des Gating-Verfahrens zu verlängern. DIBH ist zu einem Behandlungsstandard für die Strahlentherapie der linken Brust geworden. In der Tat wird zusätzlich zum Einfrieren der Tumorbewegung das Herz von der Brust wegbewegt und die Lunge aufgebläht, wodurch die Dosis für diese kritischen Risikoorgane reduziert werden kann [5]. Für alle Tumorstellen (Brust, Lunge, Leber) erfordern die aktuellen Strahlabgabezeiten jedoch typischerweise mehrere aufeinanderfolgende spontane BHs, um die Behandlung abzuschließen, und erfordern daher ein komplexes Management mit Onboard-Bildgebung zur Überwachung der Zielposition [6]. Darüber hinaus erfordert das Wiederholen einer spontanen DIBH eine gute Compliance und ein gutes Verständnis des Patienten, was für einige Patienten ein Hindernis darstellen und die Genauigkeit des Gating-Verfahrens beeinträchtigen kann. Es wurden verschiedene Techniken untersucht, um die Reproduzierbarkeit der Tumorposition über aufeinanderfolgende BHs zu verbessern oder die BH-Dauer zu verlängern, um die Dosisabgabe zu erleichtern [7,8,9]. Der Patient bleibt jedoch ausnahmslos Akteur seiner Atmung mit nachfolgenden unvorhersehbaren Veränderungen der Tumorposition von BH zu BH. Infolgedessen könnte die Genauigkeit durch Restbewegungen und unvorhersehbare Änderungen während spontaner Atemanhalte leiden.
• Tracking-Strategie: Dieser Ansatz beruht auf Bewegungsvorhersagemodellen, die aus dem Echtzeit-Atemmuster des Patienten abgeleitet werden, was die Synchronisierung der Tumorbewegung mit der Strahlbewegung ermöglicht. Accuray Cyberknife® ist ein LINAC, das auf einem Roboterarm montiert ist und für die Echtzeit-Tumorverfolgung entwickelt wurde. Ein Korrelationsmodell wird zwischen der externen Bewegung, die kontinuierlich von am Patienten angebrachten LEDs verfolgt wird, und der internen Tumorposition, die periodisch von orthogonalen Röntgenbildgebern verfolgt wird, erstellt. Das Korrelationsmodell wird immer dann aktualisiert, wenn Abweichungen aufgrund von Änderungen des Atemmusters auftreten [10]. Das Tracking ermöglicht es somit, die Sicherheitsmargen deutlich zu reduzieren und die Behandlungsabgabe kontinuierlich an das Atemmuster anzupassen [4]. Die lange Lieferzeit einer einzelnen Fraktion von 60 bis 90 Minuten [11] schränkt jedoch ihre derzeitige Verwendung in der klinischen Praxis ein. Auch hier kann eine unregelmäßige und nicht reproduzierbare Atmung die Genauigkeit der Verfolgung beeinträchtigen und erfordert häufige Aktualisierungen des Bewegungskorrelationsmodells auf Kosten einer noch längeren Behandlungszeit und Unannehmlichkeiten für den Patienten.

Bisher bietet keine der aktuellen Strategien eine vollständig zufriedenstellende Lösung für das Bewegungsmanagement. Je genauer eine Technik ist, desto weniger effizient ist sie (Behandlungszeit, Durchführbarkeit, einfache klinische Implementierung) und umgekehrt. Durch die Übernahme der Kontrolle über die Atmung des Patienten könnte MANIV dieses komplexe Problem lösen. Parkeset al. zeigten zunächst, dass MANIV wachen und nicht sedierten Patienten sicher ein regelmäßiges Atemmuster auferlegen kann [12] und die Atembewegung abschwächen konnte [13, 14]. Unsere Gruppe hat diese Beatmungstechniken an gesunden Freiwilligen [15] und Patienten [16] weiter untersucht, um ihre Anwendbarkeit auf die Strahlentherapie von sich bewegenden Tumoren zu erweitern. Zwei Beatmungsmodi scheinen für die Strahlentherapie von besonderem Interesse zu sein:

• Der langsame kontrollierte Beatmungsmodus (SL) ist ein zweistufiger Druckmodus des mechanischen Beatmungsgeräts, der eine reproduzierbare und wiederholte DIBH ohne aktive Beteiligung des Patienten induziert. Dieser Beatmungsmodus bietet daher eine Möglichkeit, die Effizienz und Genauigkeit des respiratorischen Gatings zu verbessern. Tatsächlich wären eine gute körperliche Verfassung des Patienten, seine Compliance oder sein Verständnis der Anweisungen keine notwendigen Voraussetzungen für die Durchführbarkeit der Behandlung mehr. Somit würde MANIV, indem es den Patienten von seiner Atemkontrolle entlastet, die Einschränkungen der spontanen DIBH überwinden und es einer größeren Anzahl von Patienten ermöglichen, von dieser Technik zu profitieren. Darüber hinaus wird die intra- und interfraktionelle Basislinienverschiebung (= mittlere Positionsvariation über die Zeit) mit MANIV im Vergleich zu freiwilliger DIBH reduziert [15] und sollte die Genauigkeit des Gating-Verfahrens verbessern. MANIV erleichtert somit sowohl das Onboard-Bildgebungsverfahren für die Patientenpositionierung als auch die Genauigkeit der Strahlabgabe. Im Zusammenhang mit der Protonentherapie würde das Einfrieren der Tumorbewegung dank des SL-Modus es ermöglichen, Brust- und Bauchtumoren zu behandeln, indem die bewegungsbezogenen geometrischen Unsicherheiten, die bisher unerschwinglich waren, drastisch reduziert werden, um eine zufriedenstellende Robustheit der geplanten Dosisverteilung sicherzustellen.
• Der volumengesteuerte Beatmungsmodus (VC) beschränkt sowohl die Atemfrequenz als auch das Tidalvolumen, gemessen anhand der Spontanatmungsparameter des Patienten, und erzwingt ein vollständig regelmäßiges Atemmuster, ohne die Verschiebung der Tumorbasislinie zu erhöhen [15,16]. Die Stabilisierung des Atmungsmusters im Laufe der Zeit wäre für die Verfolgungsstrategie von Vorteil. Wir können die Hypothese aufstellen, dass die durch MANIV auferlegten regelmäßigen Atem- und Tumorbewegungen die Anzahl der Modellaktualisierungen und die Gesamtbehandlungsdauer reduzieren würden, was zu einem erheblichen Effizienzgewinn der Technik führen würde. In geringerem Maße würde auch die Genauigkeit der Technik verbessert [17].

Zusammenfassend hat unsere Gruppe bereits gezeigt, dass MANIV bei kleinen Kohorten von Freiwilligen und Patienten durchführbar und sicher war und die Regelmäßigkeit atembedingter Bewegungen oder BH, die durch dynamische MRT in Echtzeit überwacht wurden, signifikant verbessert hat [15,16]. Basierend auf diesen sehr ermutigenden vorklinischen Ergebnissen könnte MANIV somit alle Bewegungsmanagementstrategien sowohl in der Photonen- als auch in der Protonentherapie erheblich vereinfachen und verbessern. Es sind jedoch noch weitere klinische Untersuchungen unter realen Behandlungsbedingungen erforderlich, um den Einsatz für die klinische Routine zu validieren. Dazu gehören die klinische Implementierung des Beatmungsgeräts in einer LINAC-Umgebung und die Quantifizierung des Mehrwerts von MANIV für die oben genannten Minderungstechniken.

Forschungsprojekt Wir planen zunächst die Implementierung von MANIV in den Patientenworkflow und die Validierung und Optimierung unseres Onboard-Bildgebungsverfahrens zur Quantifizierung von Restbewegungen oder Bewegungsgleichmäßigkeiten. Anschließend werden wir 4 klinische Studien durchführen, die jeweils den Mehrwert von MANIV für eine bestimmte Bewegungsmanagementstrategie untersuchen.

A) Präklinische Phase:

MANIV wurde mit dem Kontrollraum unserer LINACs verbunden, um die MANIV-Atemparameter zu überwachen. Die Bewegung innerhalb der Fraktion wird während der Gating-Behandlungen mit Cone-Beam CT (CBCT) überwacht. Die Berechnung der Bewegung aus diesen Geräten erfordert die Verwendung experimenteller mathematischer Modelle, um die dreidimensionale Flugbahn eines Tumors aus seinen zweidimensionalen Röntgenstrahlenprojektionen abzuleiten. Fünf Modelle wurden in der Literatur beschrieben [18,19,20,21,22]. Der auf einem probabilistischen Ansatz basierende von Poulsen et al. [22] ist der genaueste mit einem Restfehler im Submillimeterbereich [23]. Wir haben diese Methode bereits in der Umgebung unserer Behandlungsgeräte mit einem dynamischen Thorax-Phantom (Modell 008A CIRS®) validiert, und wir sind jetzt in der Lage, Bewegungen innerhalb der Fraktionen anhand von Bildgebungsdaten von Patienten zu analysieren, die mit unseren LINACs behandelt wurden.

B) Klinische Phase:

Für alle klinischen Studien wird die subjektive und objektive Verträglichkeit des Patienten während MANIV mit Komfortfragebögen (Likert-Skalen und visuelle Analogskala) und Vitalparametern (Herzschlagfrequenz, SpO2, etCO2) überwacht. Die statistische Leistungsanalyse wurde unter Verwendung der Statistiksoftware PASS 14.0.7 durchgeführt.

1. Verbesserung des respiratorischen Gatings mit MANIV-induziertem DIBH bei Leber- und Lungenkrebs RT:

   • Design: Nicht vergleichende prospektive Interventionsstudie.
   • Population: Patienten mit primärer oder sekundärer hepatischer oder pulmonaler Neoplasie, die für eine Strahlentherapie geeignet sind.
   • Methode: Die Bestrahlung erfolgt während der durch das MANIV (Bellavista 1000, IMTMedical®) im SL-Modus induzierten DIBH. Sauerstoff wird hinzugefügt (FiO2 60 %), um die DIBH-Dauer sicher und einfach auf bis zu 40-50 Sekunden zu verlängern, um die vollständige Abgabe eines Behandlungsstrahls zu ermöglichen [13]. Vor der Behandlung wird von einem interventionellen Radiologen eine röntgendichte Bezugsmarke in den Tumor implantiert, um die Überwachung der Tumorposition durch Onboard-Bildgebung zu erleichtern. Die verbleibende Grundlinienverschiebung und -bewegung des Tumors wird daher während der Strahlabgabe gemessen und verwendet, um die optimalen Sicherheitsmargen neu zu berechnen, die eine angemessene Dosisabdeckung von mindestens 90 % der Tumore gemäß Literaturempfehlungen gewährleisten [24]. Wir werden auch diese Sicherheitsmargen, die unter MANIV-Bedingungen berechnet wurden, mit denen vergleichen, die routinemäßig bei freier Atmung (aus einer abgestimmten retrospektiven Kohorte) angewendet werden, um den Gewinn in Bezug auf die Margenreduzierung abzuschätzen.
   • Primärer Endpunkt: Durchführbarkeit des Behandlungsabschlusses mit mechanischer Beatmung.
   • Sekundäres Ergebnis: a) Anteil der Tumoren, die die verschriebene Dosis erhielten. b) Neuberechnung der Sicherheitsmargen angepasst an das MANIV im SL-Modus und Margenreduzierung im Vergleich zur konventionellen freiatmenden RT.
   • Statistische Power-Analyse: Unter Berücksichtigung einer guten und schlechten Durchführbarkeitsschwelle von 85 % bzw. 50 % und der Annahme, dass mindestens 75 % der Patientenpopulation ihre Behandlung mit der vorgeschlagenen Technik abschließen würden, werden insgesamt 16 Patienten benötigt (Alpha-Niveau von 0,05 und Beta-Niveau von 0,9).

2. Verbesserung des respiratorischen Gatings mit MANIV-induzierter DIBH für Brust-RT:

   • Design: Randomisierte kontrollierte Studie mit gleichwahrscheinlicher Randomisierung durch Block von 4 in 2 Armen: Der Interventionsarm wird mit MANIV-induzierter DIBH und der Kontrollarm mit spontaner DIBH behandelt
   • Population: Patientinnen mit Neoplasie der linken Brust, die für eine Strahlentherapie geeignet sind.
   • Methode: Patienten im interventionellen Arm werden unter den gleichen Bedingungen wie oben beschrieben behandelt. Die optische Oberflächenbildgebung (VisionRT® - Identify®) wird verwendet, um die Brustposition während der Strahlabgabe in Echtzeit zu überwachen. Basierend auf diesen Informationen wird die mittlere Brustverschiebung zwischen den beiden Armen verglichen. Die geplante Dosis für die Risikoorgane (Herz, Lunge) wird ebenfalls berechnet und zwischen beiden Armen verglichen. Das Konversionsverhältnis von der DIBH-Technik zu einer Freiatmungsbehandlung wird in jedem Arm als Ersatz für die Effizienz der DIBH-Strategie analysiert. Die Behandlung wird in der Tat bei freier Atmung durchgeführt, wenn der Patient nicht in der Lage sein wird, eine DIBH lange genug für die Verabreichung der Behandlung zu halten.
   • Primärer Endpunkt: mittlere Verschiebungen der Brustdrüse während der Behandlung.
   • Sekundäre Ergebnisse: a) Geplante Dosis für Risikoorgane (insbesondere Herz und Lunge) b) Anteil der Umstellung auf freie Atmung in jedem Arm.
   • Statistische Power-Analyse: 27 Patientinnen sollten in jeden Arm eingeschlossen werden, um eine zusätzliche Abweichung von 1 mm der Brustdrüse während der Behandlung (Nichtunterlegenheitsgrenze von 1 mm) unter Verwendung eines unabhängigen 2-Stichproben-Proportions-t-Tests (einseitig) zu bestimmen erreichen eine statistische Aussagekraft von 95 % (Alpha-Fehler = 2,5 %).

3. Verbesserung der respiratorischen Echtzeitverfolgung durch den VC-Modus:

   • Design: Nicht vergleichende prospektive Interventionsstudie.
   • Population: Patienten mit primärer oder sekundärer hepatischer Neoplasie, die für eine Strahlentherapiebehandlung geeignet sind.
   • Methode: Die Patienten werden während der Behandlung im VC-Modus beatmet. Für jede Fraktion werden die Behandlungszeit, die Anzahl der Rekonstruktionen des Tracking-Modells und die Korrelationsfehler des Modells erfasst. Dieselben Informationen werden aus einer abgestimmten retrospektiven Kohorte extrahiert, die durch Tracking bei Spontanatmung behandelt wurde.
   • Primäres Ergebnis: Mittlere Dauer einer Fraktion.
   • Sekundäre Ergebnisse: a) Korrelationsfehler des Modells, b) Genauigkeit des Trackings
   • Statistische Power-Analyse: 20 Patienten sollten in beide Kohorten (die prospektive und die retrospektive) eingeschlossen werden, um eine Verringerung der mittleren Behandlungszeit (Effektgröße = 0,6) mit einem unabhängigen t-Test mit zwei Stichproben (einseitig) nachzuweisen, um eine Statistik zu erhalten Potenz von 80 % (Apha-Fehler = 5 %).

4. Mechanisch induziertes Atemanhalten für gated PBS-PT:

   • Design: Nicht vergleichende prospektive Beobachtungsstudie.
   • Population: In Studie Nr. 1 eingeschlossene Patienten
   • Methode: Daten zur Tumorposition und seiner Restbewegung von Patienten, die in Studie Nr. 1 eingeschlossen sind, werden verwendet, um die geplante und in silico gelieferte Dosisverteilung mit PBS PT zu berechnen. Das MIRO-Labor (UCL-IREC) hat umfassende Werkzeuge zur Simulation der Behandlungsabgabe auf CT-Bildern von Patienten unter Verwendung der Monte-Carlo-Dosierungsmaschine MCsquare [25], gekoppelt mit Protokolldateierfassungen [26] entwickelt. Auf diese Weise können wir in Zusammenarbeit mit IBA unseren Ansatz in silico validieren, als ersten Schritt, bevor wir prospektive Studien zur klinischen Validierung dieses Ansatzes durchführen.
   • Primärer Endpunkt: Dosisabgabe bei 95, 98 und 100 % des Volumens jedes Tumors.

   • Statistische Leistungsanalyse : nicht anwendbar. Patienten aus Studie Nr. 1 (Improving Respiratory Gating by SL mode) werden eingeschlossen.

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