Ventilação Mecanicamente Assistida e Não Invasiva para Mitigação de Movimentos de Tumores Relacionados à Respiração. (MANIV)

A radioterapia de tumores móveis enfrenta muitos desafios devido às incertezas geométricas relacionadas à respiração. A amplitude e a frequência da respiração podem variar profunda e inesperadamente de ciclo para ciclo, durante uma fração de tratamento (variação intrafração) ou entre frações (variação interfração) [1]. Na Protonterapia (PT), essas incertezas são ainda agravadas pelas variações do alcance do próton nos tecidos em movimento atravessados ​​e pelo efeito de interação entre o tumor e os movimentos do feixe de varredura pontual. Esses efeitos podem distorcer de forma imprevisível e grave a distribuição da dose e ainda limitar as indicações atuais de TP para cânceres de tórax/abdômen superior [2, 3]. Portanto, várias estratégias de mitigação de movimento foram desenvolvidas:

• Estratégia de margem: esta abordagem consiste em calcular as margens de segurança que abrangem as incertezas relacionadas ao movimento calculadas a partir de um planejamento prévio de varredura 4D-CT. Embora simples de implementar, inevitavelmente resulta em exposição fútil de dose a órgãos de risco [4].
• Gating Strategy: o gating respiratório consiste em entregar o feixe dentro de uma janela de tempo do ciclo respiratório, no platô expiratório final ou inspiratório, quando o tumor está em uma posição estável pré-definida. Previne a irradiação potencialmente prejudicial de tecidos saudáveis, reduzindo as margens de segurança [4]. Durante a Retenção da Respiração por Inspiração Profunda (DIBH), o paciente é solicitado a manter as apnéias após inspirações profundas para prolongar as janelas de gating e a eficiência de tempo do procedimento de gating. DIBH tornou-se um padrão de tratamento para a radioterapia da mama esquerda. De fato, além de congelar o movimento do tumor, ele afasta o coração da mama e infla os pulmões, permitindo assim reduzir a dose nesses órgãos críticos de risco [5]. No entanto, para todos os locais do tumor (mama, pulmão, fígado), os tempos de entrega do feixe de corrente geralmente envolvem vários BH espontâneos sucessivos para completar o tratamento, portanto, requerem gerenciamento complexo com imagens integradas para monitorar a posição alvo [6]. Além disso, a repetição da DIBH espontânea requer boa adesão e compreensão do paciente, o que pode ser uma barreira para alguns pacientes e pode degradar a precisão do procedimento de gating. Várias técnicas foram investigadas para melhorar a reprodutibilidade da posição do tumor em BH sucessivas ou para aumentar a duração da BH para facilitar a entrega da dose [7,8,9]. No entanto, o paciente invariavelmente permanece ator de sua respiração com subsequentes variações imprevisíveis da posição do tumor de BH para BH. Como consequência, a precisão pode sofrer de movimento residual e mudanças imprevisíveis durante apneias espontâneas.
• Estratégia de Rastreamento: esta abordagem se baseia em modelos de previsão de movimento derivados do padrão respiratório em tempo real do paciente, permitindo a sincronização do movimento do tumor com o movimento do feixe. Accuray Cyberknife® é um LINAC montado em um braço robótico projetado para rastreamento de tumores em tempo real. Um modelo de correlação é construído entre o movimento externo continuamente rastreado por LEDs colocados no paciente e a posição interna do tumor, rastreada periodicamente por geradores de imagens de raios-x ortogonais. O modelo de correlação é atualizado sempre que ocorrem desvios devido a mudanças no padrão respiratório [10]. O rastreamento permite, assim, reduzir significativamente as margens de segurança e adaptar continuamente a administração do tratamento ao padrão respiratório [4]. No entanto, o longo tempo de entrega de uma única fração, de 60 a 90 minutos [11], limita seu uso atual na prática clínica. Novamente, a respiração errática e não reproduzível pode degradar a precisão do rastreamento e exigirá atualizações frequentes do modelo de correlação de movimento, à custa de um tempo de tratamento ainda maior e desconforto para o paciente.

Até agora, nenhuma das estratégias atuais oferece uma solução totalmente satisfatória para o gerenciamento de movimento. Quanto mais precisa for uma técnica, menos eficiente ela é (tempo de tratamento, viabilidade, facilidade de implementação clínica) e vice-versa. Ao assumir o controle da respiração do paciente, o MANIV pode resolver esse problema complexo. Parkes et ai. mostraram primeiro que o MANIV pode impor com segurança um padrão respiratório regular em pacientes conscientes e não sedados [12] e pode mitigar o movimento respiratório [13, 14]. Nosso grupo investigou ainda mais essas técnicas de ventilação em voluntários saudáveis ​​[15] e pacientes [16] para ampliar sua aplicabilidade à radioterapia de tumores em movimento. Dois modos de ventilação parecem ser de particular interesse para a radioterapia:

• O modo de ventilação lenta controlada (SL) é um modo de pressão de dois níveis do ventilador mecânico que induz DIBH reprodutível e repetida sem a participação ativa do paciente. Este modo de ventilação, portanto, oferece uma maneira de melhorar a eficiência e a precisão do controle respiratório. De fato, uma boa condição física do paciente, sua obediência ou compreensão das instruções não seriam mais pré-requisitos necessários para a viabilidade do tratamento. Assim, ao aliviar o paciente do controle respiratório, a MANIV superaria as limitações da DIBH espontânea e permitiria que um número maior de pacientes se beneficiasse dessa técnica. Além disso, o deslocamento da linha de base intra e interfrações (= variação média da posição ao longo do tempo) é reduzido com MANIV em comparação com DIBH voluntário [15] e deve melhorar a precisão do procedimento de gating. O MANIV facilitará, assim, o procedimento de imagem a bordo para o posicionamento do paciente e a precisão da entrega do feixe. No contexto da terapia de prótons, congelar o movimento do tumor graças ao modo SL permitiria tratar tumores torácicos e abdominais reduzindo drasticamente as incertezas geométricas relacionadas ao movimento que eram proibitivas até agora para garantir robustez satisfatória da distribuição de dose planejada.
• O modo de ventilação controlado por volume (VC) restringe a frequência respiratória e o volume corrente medidos a partir dos parâmetros respiratórios espontâneos do paciente e impõe um padrão respiratório completamente regular sem aumentar o deslocamento da linha de base do tumor [15,16]. A estabilização do padrão respiratório ao longo do tempo seria benéfica para a estratégia de rastreamento. Podemos supor que a respiração regular e os movimentos do tumor impostos pelo MANIV reduziriam o número de atualizações do modelo e a duração geral do tratamento, com um ganho substancial na eficiência da técnica. Em menor grau, a precisão da técnica também seria melhorada [17].

Em resumo, nosso grupo já demonstrou que a MANIV era viável e segura em pequenas coortes de voluntários e pacientes, e melhorou significativamente a regularidade do movimento relacionado à respiração ou BH monitorado por ressonância magnética dinâmica em tempo real [15,16]. Com base nesses resultados pré-clínicos muito encorajadores, o MANIV pode simplificar e melhorar consideravelmente todas as estratégias de gerenciamento de movimento nas terapias de fótons e prótons. No entanto, ainda são necessárias mais investigações clínicas em condições reais de tratamento para validar seu uso na rotina clínica. Isso inclui a implementação clínica do ventilador em um ambiente LINAC e a quantificação do valor agregado do MANIV para as técnicas de mitigação mencionadas acima.

Projeto de pesquisa Planejamos primeiro implementar o MANIV no fluxo de trabalho do paciente e validar e otimizar nosso procedimento de imagem integrado para quantificar o movimento residual ou a regularidade do movimento. Em seguida, conduziremos 4 estudos clínicos, cada um investigando o valor agregado do MANIV para uma estratégia específica de gerenciamento de movimento.

A) Fase pré-clínica:

O MANIV tem interface com a sala de controle de nossos LINACs para monitorar os parâmetros respiratórios do MANIV. O movimento intrafração será monitorado durante os tratamentos de gating usando Cone-Beam CT (CBCT). A computação do movimento desses dispositivos exigirá o uso de modelos matemáticos experimentais para inferir a trajetória tridimensional de um tumor a partir de suas projeções bidimensionais de raios-X. Cinco modelos foram relatados na literatura [18,19,20,21,22]. O de Poulsen et al [22] baseado em uma abordagem probabilística é o mais preciso com um erro residual submilimétrico [23]. Já validamos esse método no ambiente de nossas máquinas de tratamento com um simulador de tórax dinâmico (modelo 008A CIRS®) e agora podemos analisar o movimento intrafração a partir de dados de imagem de pacientes tratados em nossos LINACs.

B) Fase clínica:

Para todos os estudos clínicos, a tolerância subjetiva e objetiva do paciente será monitorada durante MANIV com questionários de conforto (escalas Likert e escala analógica visual) e parâmetros vitais (frequência cardíaca, SpO2, etCO2). A análise estatística de poder foi realizada usando o software estatístico PASS 14.0.7.

1. Melhorando o controle respiratório com DIBH induzida por MANIV para câncer de fígado e pulmão RT:

   • Delineamento: Estudo intervencionista prospectivo não comparativo.
   • População: Pacientes com neoplasia hepática ou pulmonar primária ou secundária elegíveis para radioterapia.
   • Método: A irradiação ocorrerá durante a DIBH induzida pelo MANIV (Bellavista 1000, IMTMedical®) com modo SL. O oxigênio será adicionado (FiO2 60%) para prolongar com segurança e facilidade a duração do DIBH até 40-50 segundos para permitir a entrega completa de um feixe de tratamento [13]. Antes do tratamento, um fiducial radiopaco será implantado no tumor por um radiologista intervencionista, para facilitar o monitoramento da posição do tumor a partir de imagens a bordo. O deslocamento e o movimento da linha de base do tumor residual serão medidos durante a entrega do feixe e usados ​​para recalcular as margens de segurança ideais que garantem uma cobertura de dose adequada de pelo menos 90% dos tumores, de acordo com as recomendações da literatura [24]. Também compararemos essas margens de segurança calculadas sob condição MANIV com aquelas aplicadas rotineiramente em condição de respiração livre (de uma coorte retrospectiva combinada) para estimar o ganho em termos de redução de margem.
   • Desfecho primário: viabilidade de conclusão do tratamento com ventilação mecânica.
   • Desfecho secundário: a) Proporção de tumores que receberam a dose prescrita. b) Recálculo das margens de segurança adaptadas ao MANIV no modo SL e redução das margens em comparação com a respiração livre RT convencional.
   • Análise de poder estatístico: considerando limites de viabilidade bons e ruins de 85% e 50%, respectivamente, e assumindo que pelo menos 75% da população de pacientes completaria seu tratamento com a técnica proposta, é necessário um total de 16 pacientes (nível alfa de 0,05 e nível beta de 0,9 ).

2. Melhorando o controle respiratório com DIBH induzida por MANIV para RT de mama:

   • Desenho: Ensaio controlado randomizado com randomização equiprovável por bloco de 4 em 2 braços: o braço de intervenção será tratado com DIBH induzida por MANIV e o braço de controle tratado em DIBH espontânea
   • População: Pacientes com neoplasia de mama esquerda elegíveis para tratamento por radioterapia.
   • Método: Os pacientes do braço intervencionista serão tratados nas mesmas condições descritas acima. Imagens de superfície óptica (VisionRT® - Identificar®) serão usadas para monitorar em tempo real a posição da mama durante a entrega do feixe. Com base nessas informações, o deslocamento médio das mamas será comparado entre os dois braços. A dose planejada para os órgãos de risco (coração, pulmão) também será calculada e comparada entre os dois braços. A taxa de conversão da técnica DIBH para um tratamento de respiração livre será analisada em cada braço como um substituto da eficiência da estratégia DIBH. O tratamento será de fato realizado em respiração livre quando o paciente não for capaz de manter um DIBH por tempo suficiente para a aplicação do tratamento.
   • Desfecho primário: deslocamentos médios da glândula mamária durante o tratamento.
   • Desfechos secundários: a) Dose planejada para órgãos de risco (especialmente coração e pulmão) b) Proporção de conversão para respiração livre em cada braço.
   • Análise de poder estatístico: 27 pacientes devem ser incluídos em cada braço para descartar um desvio adicional de 1 mm da glândula mamária durante o tratamento (margem de não inferioridade de 1 mm) usando um teste t de proporção de 2 amostras independentes (unilateral) para atingir um poder estatístico de 95 % (erro alfa = 2,5 %).

3. Melhorando o rastreamento respiratório em tempo real pelo modo VC:

   • Delineamento: Estudo intervencionista prospectivo não comparativo.
   • População: Doentes com neoplasia hepática primária ou secundária elegíveis para tratamento radioterápico.
   • Método: Os pacientes serão ventilados pelo modo VC durante o tratamento. Para cada fração, serão coletados o tempo de tratamento, o número de reconstruções do modelo de rastreamento e os erros de correlação do modelo. A mesma informação será extraída de uma coorte retrospectiva tratada por rastreamento na respiração espontânea.
   • Desfecho primário: Duração média de uma fração.
   • Resultados secundários: a) Erros de correlação do modelo, b) precisão do rastreamento
   • Análise de poder estatístico: 20 pacientes devem ser incluídos em ambas as coortes (a prospectiva e a retrospectiva) para demonstrar uma redução do tempo médio de tratamento (tamanho do efeito = 0,6) com um teste t de 2 amostras independentes (unilateral) para alcançar uma estatística poder de 80% (erro apha = 5%).

4. Suspensões respiratórias induzidas mecanicamente para PBS-PT fechado:

   • Desenho: Estudo prospectivo observacional não comparativo.
   • População: Pacientes incluídos no estudo n°1
   • Método: os dados sobre a posição do tumor e seu movimento residual de pacientes incluídos no estudo nº 1 serão usados ​​para calcular a distribuição de dose planejada e administrada in silico com PBS PT. O laboratório MIRO (UCL-IREC) desenvolveu ferramentas abrangentes para simular a administração de tratamento em imagens de TC de pacientes usando o motor de dose Monte Carlo MCsquare [25], juntamente com aquisições de arquivos de log [26]. Desta forma, poderemos validar nossa abordagem in silico em colaboração com o IBA, como um primeiro passo antes de realizar ensaios prospectivos para a validação clínica desta abordagem.
   • Desfecho primário: dose entregue em 95, 98 e 100% do volume de cada tumor.

   • Análise de poder estatístico: não aplicável. Os pacientes do estudo n°1 (Melhorando o gating respiratório pelo modo SL) serão incluídos.

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