Mekaniskt assisterad och icke-invasiv ventilation för andningsrelaterad tumörrörelsedämpning. (MANIV)

Strålbehandling av mobila tumörer står inför många utmaningar på grund av andningsrelaterade geometriska osäkerheter. Andningsamplitud och frekvens kan variera djupt och oväntat från cykel till cykel, under en behandlingsfraktion (intrafraktionsvariation) eller mellan fraktioner (interfraktionsvariation) [1]. Inom protonterapi (PT) förvärras dessa osäkerheter till och med av variationerna i protonomfånget inom de genomkorsade rörliga vävnaderna och samspelseffekten mellan tumörens och punktskanningsstrålens rörelser. Dessa effekter kan oförutsägbart och allvarligt förvränga dosfördelningen, och fortfarande begränsa de nuvarande indikationerna av PT för cancer i bröstkorg/övre buken [2, 3]. Därför har flera rörelsereducerande strategier utvecklats:

• Marginalstrategi: detta tillvägagångssätt består i att beräkna säkerhetsmarginaler som omfattar rörelserelaterade osäkerheter beräknade från en tidigare planering av 4D-CT-skanning. Även om det är enkelt att implementera, resulterar det oundvikligen i meningslös dosexponering för riskorgan [4].
• Gatingstrategi: respiratorisk gating består av att leverera strålen inom ett tidsfönster av andningscykeln, vid den slutexpiratoriska eller inandningsplatån, när tumören är i en fördefinierad stabil position. Det förhindrar potentiellt skadlig bestrålning av friska vävnader genom att minska säkerhetsmarginalerna [4]. Under Deep Inspiration Breath Hold (DIBH) uppmanas patienten att hålla apnéer efter djupa inspirationer för att förlänga gatingfönstren och tidseffektiviteten för gatingproceduren. DIBH har blivit en standardvård för strålbehandling av vänster bröst. I själva verket, förutom att frysa tumörrörelsen, flyttar den bort hjärtat från bröstet och blåser upp lungorna, vilket gör det möjligt att minska dosen till dessa kritiska organ i riskzonen [5]. Men för alla tumörställen (bröst, lunga, lever) innebär nuvarande strålleveranstider vanligtvis flera på varandra följande spontana BH för att fullborda behandlingen, och kräver därför komplex hantering med inbyggd avbildning för att övervaka målpositionen [6]. Dessutom kräver upprepad spontan DIBH en god patientens följsamhet och förståelse, vilket kan vara en barriär för vissa patienter och kan försämra noggrannheten i gatingproceduren. Olika tekniker har undersökts för att förbättra tumörpositionens reproducerbarhet över successiva BH eller för att öka BH-durationen för att underlätta dosleverans [7,8,9]. Emellertid förblir patienten undantagslöst aktör för sin andning med efterföljande oförutsägbara tumörpositionsvariationer från BH till BH. Som en konsekvens kan noggrannheten drabbas av kvarvarande rörelse och oförutsägbara förändringar under spontana andningsstopp.
• Spårningsstrategi: detta tillvägagångssätt förlitar sig på rörelseprediktionsmodeller som härleds från patientens andningsmönster i realtid, vilket möjliggör synkronisering av tumörrörelsen med strålens rörelse. Accuray Cyberknife® är en LINAC monterad på en robotarm designad för tumörspårning i realtid. En korrelationsmodell byggs upp mellan extern rörelse som kontinuerligt spåras av lysdioder placerade på patienten och inre tumörposition, spåras periodiskt av ortogonala röntgenbilder. Korrelationsmodellen uppdateras närhelst avvikelser uppstår på grund av förändringar i andningsmönstret [10]. Spårning gör det således möjligt att avsevärt minska säkerhetsmarginalerna och att kontinuerligt anpassa behandlingen till andningsmönstret [4]. Den långa leveranstiden för en enstaka fraktion, från 60 till 90 minuter [11], begränsar dock dess nuvarande användning i klinisk praxis. Återigen kan oregelbunden och icke-reproducerbar andning försämra spårningens noggrannhet och kommer att kräva frekventa uppdateringar av rörelsekorrelationsmodellen, på bekostnad av ännu längre behandlingstid och obehag för patienten.

Hittills har ingen av den nuvarande strategin gett en helt tillfredsställande lösning för rörelsehantering. Ju mer exakt en teknik är, desto mindre effektiv är den (behandlingstid, genomförbarhet, enkel klinisk implementering) och vice versa. Genom att ta kontroll över patientens andning kunde MANIV lösa detta komplexa problem. Parkes et al. visade först att MANIV säkert kan påtvinga ett regelbundet andningsmönster på medvetna och osederade patienter [12], och kunde mildra andningsrörelser [13, 14]. Vår grupp har ytterligare undersökt dessa ventilationstekniker på friska frivilliga [15] och patienter [16] för att bredda deras tillämpbarhet på strålbehandling av rörliga tumörer. Två ventilationslägen verkar vara av särskilt intresse för strålbehandling:

• Läget för långsamt kontrollerad ventilation (SL) är ett tvånivås tryckläge för den mekaniska ventilatorn som inducerar reproducerbar och upprepad DIBH utan aktiv patientdeltagande. Detta ventilationsläge erbjuder därför ett sätt att förbättra effektiviteten och noggrannheten för andningsskydd. Faktum är att ett gott fysiskt tillstånd hos patienten, hans efterlevnad eller hans förståelse av instruktionerna inte längre är nödvändiga förutsättningar för behandlingens genomförbarhet. Genom att befria patienten från sin andningskontroll skulle MANIV således övervinna begränsningarna av spontan DIBH och skulle tillåta ett större antal patienter att dra nytta av denna teknik. Dessutom reduceras baslinjeförskjutningen inom och mellan fraktioner (= medelpositionsvariation över tid) med MANIV jämfört med frivillig DIBH [15] och bör förbättra noggrannheten i gatingproceduren. MANIV kommer på så sätt att underlätta både avbildningsprocedur ombord för patientpositionering och strålleveransnoggrannheten. I samband med protonterapi skulle frysning av tumörrörelsen tack vare SL-läge göra det möjligt att behandla bröst- och buktumörer genom att drastiskt minska de rörelserelaterade geometriska osäkerheterna som hittills varit oöverkomliga för att säkerställa tillfredsställande robusthet av den planerade dosfördelningen.
• Det volymkontrollerade ventilationsläget (VC) begränsar både andningshastighet och tidalvolym mätt från patientens spontana andningsparametrar, och ålägger ett helt regelbundet andningsmönster utan att öka tumörens baslinjeförskjutning [15,16]. Stabilisering av andningsmönstret över tid skulle vara fördelaktigt för spårningsstrategin. Vi kan anta att de regelbundna andnings- och tumörrörelserna som påtvingas av MANIV skulle minska antalet modelluppdateringar och den totala behandlingslängden, med en avsevärd vinst i effektiviteten av tekniken. I mindre utsträckning skulle teknikens noggrannhet också förbättras [17].

Sammanfattningsvis har vår grupp redan visat att MANIV var genomförbart och säkert på små kohorter av frivilliga och patienter, och signifikant förbättrad regelbundenhet av andningsrelaterade rörelser eller BH övervakad av dynamisk MRT i realtid [15,16]. Baserat på dessa mycket uppmuntrande prekliniska resultat kan MANIV därför avsevärt förenkla och förbättra alla rörelsehanteringsstrategier i både foton- och protonterapier. Ytterligare kliniska undersökningar krävs dock fortfarande under verkliga behandlingsförhållanden för att validera dess användning för klinisk rutin. Dessa inkluderar den kliniska implementeringen av ventilatorn i en LINAC-miljö och kvantifieringen av mervärdet av MANIV för de ovan nämnda begränsningsteknikerna.

Forskningsprojekt Vi planerar först att implementera MANIV i patientens arbetsflöde och att validera och optimera vår inbyggda avbildningsprocedur för att kvantifiera kvarvarande rörelse eller rörelseregelbundenhet. Sedan kommer vi att genomföra 4 kliniska studier, som var och en undersöker mervärdet av MANIV för en specifik strategi för rörelsehantering.

A) Preklinisk fas:

MANIV har anslutits till kontrollrummet på våra LINAC:er för att övervaka MANIV-andningsparametrarna. Intrafraktionsrörelse kommer att övervakas under gatingbehandlingar med Cone-Beam CT (CBCT). Beräkningsrörelse från dessa enheter kommer att kräva användning av experimentella matematiska modeller för att härleda en tumörs tredimensionella bana från dess tvådimensionella röntgenprojektioner. Fem modeller har rapporterats i litteraturen [18,19,20,21,22]. Den av Poulsen et al [22] baserad på ett probabilistiskt tillvägagångssätt är den mest exakta med ett submillimetriskt restfel [23]. Vi har redan validerat denna metod i miljön för våra behandlingsmaskiner med en dynamisk thoraxfantom (modell 008A CIRS®), och vi kan nu analysera intrafraktionsrörelse från bilddata från patienter som behandlats på våra LINAC.

B) Klinisk fas:

För alla kliniska studier kommer subjektiv och objektiv patientens tolerans att övervakas under MANIV med komfortenkäter (Likert-skala och visuell analog skala) och vitala parametrar (Heartbeat Rate, SpO2, etCO2). Statistisk effektanalys utfördes med hjälp av den statistiska programvaran PASS 14.0.7.

1. Förbättring av respiratorisk gating med MANIV-inducerad DIBH för lever- och lungcancer RT:

   • Design: Icke-jämförande prospektiv interventionsstudie.
   • Population: Patienter med primär eller sekundär lever- eller pulmonell neoplasi kvalificerade för strålbehandling.
   • Metod: Bestrålning kommer att ske under DIBH inducerad av MANIV (Bellavista 1000, IMTMedical®) med SL-läge. Syre kommer att tillsättas (FiO2 60 %) för att på ett säkert och enkelt sätt förlänga DIBH-tiden upp till 40-50 sekunder för att möjliggöra fullständig leverans av en behandlingsstråle [13]. Före behandlingen kommer en radioopak fiducial att implanteras i tumören av en interventionsradiolog för att underlätta övervakningen av tumörpositionen från inbyggd avbildning. Kvarvarande tumörbaslinjeförskjutning och rörelse kommer således att mätas under stråltillförseln och användas för att beräkna de optimala säkerhetsmarginalerna som säkerställer en adekvat dostäckning av minst 90 % av tumörerna, enligt litteraturrekommendationer [24]. Vi kommer också att jämföra dessa säkerhetsmarginaler beräknade under MANIV-tillstånd med de som rutinmässigt tillämpas i fritt andningsläge (från en matchad retrospektiv kohort) för att uppskatta vinsten i termer av marginalminskning.
   • Primärt resultat: Möjlighet att avsluta behandlingen med mekanisk ventilation.
   • Sekundärt utfall: a) Andel tumörer som får den ordinerade dosen. b) Omräkning av säkerhetsmarginaler anpassade till MANIV i SL-läge och marginalminskning jämfört med konventionell friandning RT.
   • Statistisk effektanalys: Med tanke på en bra och dålig genomförbarhetströskel på 85 % respektive 50 % och förutsatt att minst 75 % av patientpopulationen skulle slutföra sin behandling med den föreslagna tekniken, behövs totalt 16 patienter (alfanivå på 0,05) och betanivå på 0,9).

2. Förbättring av andningsskydd med MANIV-inducerad DIBH för bröst RT:

   • Design: Randomiserad kontrollerad studie med lika sannolik randomisering genom block av 4 i 2 armar: interventionsarmen kommer att behandlas med MANIV-inducerad DIBH och kontrollarmen behandlas med spontan DIBH
   • Population: Patienter med neoplasi i vänster bröst som kan behandlas med strålbehandling.
   • Metod: Patienter i interventionsarmen kommer att behandlas under samma förhållanden som beskrivits ovan. Optisk ytavbildning (VisionRT® - Identify®) kommer att användas för att i realtid övervaka bröstets position under strålleverans. Baserat på denna information kommer den genomsnittliga bröstförskjutningen att jämföras mellan de två armarna. Den planerade dosen till de organ som är i riskzonen (hjärta, lungor) kommer också att beräknas och jämföras mellan båda armarna. Omvandlingsförhållandet från DIBH-tekniken till en fri andningsbehandling kommer att analyseras i varje arm som ett surrogat av DIBH-strategins effektivitet. Behandlingen kommer verkligen att utföras i fri andning när patienten inte kommer att kunna hålla en DIBH tillräckligt länge för att utföra behandlingen.
   • Primärt utfall: genomsnittliga förskjutningar av bröstkörteln under behandling.
   • Sekundära utfall: a) Planerad dos till riskorgan (särskilt hjärta och lungor) b) Andel av omvandling till fritt andetag i varje arm.
   • Statistisk effektanalys: 27 patienter bör inkluderas i varje arm för att reglera en ytterligare avvikelse på 1 mm från bröstkörteln under behandlingen (icke-underlägsenhetsmarginal på 1 mm) med hjälp av ett oberoende t-test med 2 prover (ensidigt) till nå en statistisk styrka på 95 % (alfafel = 2,5 %).

3. Förbättra respiratorisk realtidsspårning med VC-läge:

   • Design: Icke-jämförande prospektiv interventionsstudie.
   • Population: Patienter med primär eller sekundär leverneoplasi kvalificerade för strålbehandling.
   • Metod: Patienterna kommer att ventileras med VC-läge under behandlingen. För varje fraktion kommer behandlingstiden, antalet rekonstruktioner av spårningsmodellen och modellens korrelationsfel att samlas in. Samma information kommer att extraheras från en matchad retrospektiv kohort som behandlas genom spårning i spontan andning.
   • Primärt utfall: Medelvaraktighet för en fraktion.
   • Sekundära utfall: a) Korrelationsfel i modellen, b) noggrannhet i spårningen
   • Statistisk effektanalys: 20 patienter bör inkluderas i båda kohorterna (den prospektiva och retrospektiva) för att visa en minskning av den genomsnittliga behandlingstiden (effektstorlek = 0,6) med ett oberoende t-test med två prover (en svans) för att nå en statistisk effekt på 80 % (apha-fel = 5 %).

4. Mekaniskt inducerade andningshållningar för gated PBS-PT:

   • Design: Icke-jämförande observationell prospektiv studie.
   • Population: Patienter inkluderade i studie nr 1
   • Metod: data om tumörposition och dess kvarvarande rörelse från patienter som ingår i studien nr 1 kommer att användas för att beräkna den planerade och i silico levererade dosfördelningen med PBS PT. MIRO-labbet (UCL-IREC) har utvecklat omfattande verktyg för att simulera behandlingsleverans på patienters CT-bilder med hjälp av Monte Carlo-dosmotorn MCsquare [25], tillsammans med loggfilförvärv [26]. På så sätt kommer vi att kunna validera vårt tillvägagångssätt i silico i samarbete med IBA, som ett första steg innan vi genomför prospektiva prövningar för den kliniska valideringen av detta tillvägagångssätt.
   • Primärt utfall: dos levererad vid 95, 98 och 100 % av volymen av varje tumör.

   • Statistisk effektanalys : ej tillämplig. Patienter från studie nr 1 (Förbättring av respiratorisk gating med SL-läge) kommer att inkluderas.

     1. Dhont, J., Vandemeulebroucke, J., Burghelea, M., Poels, K., Depuydt, T., Van Den Begin, R., … Verellen, D. (2018). Andningsvariationen på lång och kort sikt inducerade tumörrörelser i lunga och lever under loppet av en strålbehandlingsbehandling. Radioterapi och onkologi, 126(2), 339 346. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2017.09.001
     2. Bert, C., & Durante, M. (2011). Rörelse i strålbehandling: partikelterapi. Fysik i medicin och biologi, 56(16), R113 R144. https://doi.org/10.1088/0031-9155/56/16/r01
     3. Korreman, S. S. (2012). Rörelse i strålbehandling: fotonterapi. Fysik i medicin och biologi, 57(23), R161 R191. https://doi.org/10.1088/0031-9155/57/23/r161
     4. Wolthaus, J. W. H., Sonke, J.-J., van Herk, M., Belderbos, J. S. A., Rossi, M. M. G., Lebesque, J. V., & Damen, E. M. F. (2008). Jämförelse av olika strategier för att använda fyrdimensionell datortomografi i behandlingsplanering för lungcancerpatienter. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 70(4), 1229 1238. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2007.11.042
     5. Nissen, H. D., & Appelt, A. L. (2013). Förbättrad hjärt-, lung- och måldos med djupa inspirationsandning håller i en stor klinisk serie av bröstcancerpatienter. Radioterapi och onkologi, 106(1), 28 32. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2012.10.016
     6. Shiinoki, T., Hanazawa, H., Yuasa, Y., Fujimoto, K., Uehara, T., & Shibuya, K. (2017). Verifiering av respiratorisk strålbehandling med nytt tumörspårningssystem i realtid med hjälp av EPID-bilder och en loggfil. Physics in Medicine and Biology, 62(4), 1585 1599. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa587d
     7. Bartlett, F. R., Colgan, R. M., Carr, K., Donovan, E. M., McNair, H. A., Locke, I., … Kirby, A. M. (2013). The UK HeartSpare Study: Randomiserad utvärdering av frivilligt djupinandningsstopp hos kvinnor som genomgår strålbehandling med bröst. Radiotherapy and Oncology, 108(2), 242 247. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2013.04.021
     8. Roth, J., Engenhart-Cabillic, R., Eberhardt, L., Timmesfeld, N., & Strassmann, G. (2011). Preoxygenerad hyperventilerad hypokapnisk apné-inducerad strålning (PHAIR) hos bröstcancerpatienter. Radioterapi och onkologi, 100(2), 231 235. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2011.02.017
     9. Kaza, E., Dunlop, A., Panek, R., Collins, D. J., Orton, M., Symonds-Tayler, R., … Leach, M. O. (2017). Lungvolymreproducerbarhet under ABC-kontroll och självuppehållande andningshållning. Journal of Applied Clinical Medical Physics, 18(2), 154 162. https://doi.org/10.1002/acm2.12034
     10. Dieterich, S., Green, O., & Booth, J. (2018). SBRT-mål som rör sig med andningen. Physica Medica, 56, 19 24. https://doi.org/10.1016/j.ejmp.2018.10.021
     11. Crop, F., Lacornerie, T., Szymczak, H., Felin, A., Bailleux, C., Mirabel, X., & Lartigau, E. (2014). Behandling och teknisk intervention Tidsanalys av ett robotiskt stereootaktisk strålbehandlingssystem. Technology in Cancer Research & Treatment, 13(1), 29 35. https://doi.org/10.7785/tcrt.2012.500359
     12. Parkes, M. J., Green, S., Stevens, A. M., Parveen, S., Stephens, R., & Clutton-Brock, T. H. (2016). Minska variationen inom patientens andning för strålbehandling hos medvetna, osederade cancerpatienter som använder en mekanisk ventilator. The British Journal of Radiology, 89(1062), 20150741. https://doi.org/10.1259/bjr.20150741
     13. Parkes, M. J., Green, S., Stevens, A. M., Parveen, S., Stephens, R., & Clutton-Brock, T. H. (2016b). Säker förlängning av enstaka andetag till >5 minuter hos patienter med cancer; genomförbarhet och tillämpningar för strålbehandling. The British Journal of Radiology, 89(1063), 20160194. https://doi.org/10.1259/bjr.20160194
     14. West, N. S., Parkes, M. J., Snowden, C., Prentis, J., McKenna, J., Iqbal, M. S., … Walker, C. (2019). Dämpande andningsrörelser vid strålbehandling: Snabb, ytlig, icke-invasiv mekanisk ventilation för inre thoraxmål. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(4), 1004 1010. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2018.11.040
     15. Van Ooteghem, G., Dasnoy-Sumell, D., Lambrecht, M., Reychler, G., Liistro, G., Sterpin, E., & Geets, X. (2019). Mekaniskt assisterad icke-invasiv ventilation: Ett steg framåt för att modulera och förbättra reproducerbarheten av andningsrelaterade rörelser vid strålbehandling. Radioterapi och onkologi, 133, 132 139. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2018.12.026
     16. Van Ooteghem, G., Dasnoy-Sumell, D., Lee, J. A., & Geets, X. (2019). Mekaniskt assisterad och icke-invasiv ventilation för strålbehandling: En säker teknik för att reglera och modulera inre tumörrörelser. Radiotherapy and Oncology, 141, 283 291. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2019.09.021
     17. Akino, Y., Sumida, I., Shiomi, H., Higashinaka, N., Murashima, Y., Hayashida, M., … Ogawa, K. (2018). Utvärdering av noggrannheten hos CyberKnife SynchronyTM Respiratory Tracking System med hjälp av en plastscintillator. Medical Physics, 45(8), 3506 3515. https://doi.org/10.1002/mp.13028
     18. Chi, Y., Rezaeian, N. H., Shen, C., Zhou, Y., Lu, W., Yang, M., … Jia, X. (2017). En ny metod för att rekonstruera intrafraktionell prostatarörelse i volymetrisk modulerad bågterapi. Physics in Medicine & Biology, 62(13), 5509 5530. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa6e37
     19. Li, R., Fahimian, B. P., & Xing, L. (2011). En Bayesiansk metod för 3D-tumörlokalisering i realtid via monoskopisk röntgenbild under behandlingsleverans. Medical Physics, 38(7), 4205 4214. https://doi.org/10.1118/1.3598435
     20. Shieh, C.-C., Caillet, V., Dunbar, M., Keall, P.J., Booth, J.T., Hardcastle, N., … Feain, I. (2017). En Bayesiansk metod för tredimensionell markörlös tumörspårning med hjälp av kV-avbildning under lungstrålbehandling. Physics in Medicine and Biology, 62(8), 3065 3080. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa6393
     21. Chung, H., Poulsen, P. R., Keall, P. J., Cho, S., & Cho, B. (2016). Rekonstruktion av implanterade markörbanor från konstråle CT-projektionsbilder med hjälp av interdimensionell korrelationsmodellering. Medical Physics, 43(8Del1), 4643 4654. https://doi.org/10.1118/1.4958678
     22. Poulsen, P. R., Cho, B., & Keall, P. J. (2008). En metod för att uppskatta medelposition, rörelsestorlek, rörelsekorrelation och bana för en tumör från konstråle-CT-projektioner för bildstyrd strålbehandling. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 72(5), 1587 1596. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2008.07.037
     23. Montanaro, T., Nguyen, D. T., Keall, P. J., Booth, J., Caillet, V., Eade, T., … Shieh, C.-C. (2018). En jämförelse av portalmonterade röntgenbaserade målspårningsmetoder i realtid. Medical Physics, 45(3), 1222 1232. https://doi.org/10.1002/mp.12765
     24. van Herk, M., Remeijer, P., Rasch, C., & Lebesque, J.V. (2000). Sannolikheten för korrekt måldos: dos-populationshistogram för att härleda behandlingsmarginaler vid strålbehandling. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 47(4), 1121 1135. https://doi.org/10.1016/s0360-3016(00)00518-6
     25. Souris, K., Lee, J. A., & Sterpin, E. (2016). Snabb multipurpose Monte Carlo-simulering för protonterapi med CPU-arkitekturer med flera och många kärnor. Medicinsk fysik, 43(4), 1700 1712. https://doi.org/10.1118/1.4943377
     26. Toscano, S., Souris, K., Gomà, C., Barragán-Montero, A., Puydupin, S., Stappen, F. V., … Sterpin, E. (2019). Inverkan av maskinloggfilers osäkerheter på kvalitetssäkringen av leverans av behandling med protonpencilstråleskanning. Physics in Medicine & Biology, 64(9), 095021. https://doi.org/10.1088/1361-6560/ab120c