Ventilación asistida mecánicamente y no invasiva para la mitigación del movimiento tumoral relacionado con la respiración. (MANIV)

La radioterapia de tumores móviles enfrenta muchos desafíos debido a las incertidumbres geométricas relacionadas con la respiración. La amplitud y la frecuencia de la respiración pueden variar profunda e inesperadamente de un ciclo a otro, durante una fracción de tratamiento (variación intrafracción) o entre fracciones (variación interfracción) [1]. En la protonterapia (PT), estas incertidumbres empeoran aún más por las variaciones del rango de protones dentro de los tejidos en movimiento atravesados ​​y el efecto de interacción entre el tumor y los movimientos del haz de exploración puntual. Estos efectos pueden distorsionar gravemente y de forma impredecible la distribución de la dosis, y aun así limitar las indicaciones actuales de PT para los cánceres de tórax/abdomen superior [2, 3]. Por lo tanto, se han desarrollado varias estrategias de mitigación de movimiento:

• Estrategia de margen: este enfoque consiste en calcular los márgenes de seguridad que abarcan las incertidumbres relacionadas con el movimiento calculadas a partir de una exploración 4D-CT de planificación previa. Aunque es simple de implementar, inevitablemente da como resultado una exposición a dosis inútil para los órganos en riesgo [4].
• Estrategia de activación: la activación respiratoria consiste en entregar el haz dentro de una ventana de tiempo del ciclo respiratorio, al final de la espiración o meseta inspiratoria, cuando el tumor se encuentra en una posición estable predefinida. Previene la irradiación potencialmente dañina de los tejidos sanos al reducir los márgenes de seguridad [4]. Durante la retención de la respiración con inspiración profunda (DIBH), se le pide al paciente que contenga las apneas después de las inspiraciones profundas para prolongar las ventanas de activación y la eficiencia del tiempo del procedimiento de activación. DIBH se ha convertido en un estándar de atención para la radioterapia del seno izquierdo. De hecho, además de congelar el movimiento del tumor, aleja el corazón de la mama e infla los pulmones, lo que permite reducir la dosis a estos órganos críticos en riesgo [5]. Sin embargo, para todos los sitios del tumor (mama, pulmón, hígado), los tiempos de entrega del haz actual generalmente implican varios BH espontáneos sucesivos para completar el tratamiento, por lo tanto, requieren un manejo complejo con imágenes integradas para monitorear la posición objetivo [6]. Además, repetir DIBH espontáneo requiere un buen cumplimiento y comprensión por parte del paciente, lo que puede ser una barrera para algunos pacientes y puede degradar la precisión del procedimiento de sincronización. Se han investigado varias técnicas para mejorar la reproducibilidad de la posición del tumor en BH sucesivas o para aumentar la duración de BH para facilitar la administración de la dosis [7,8,9]. Sin embargo, el paciente invariablemente sigue siendo el actor de su respiración con las subsiguientes variaciones impredecibles de la posición del tumor de BH a BH. Como consecuencia, la precisión podría verse afectada por el movimiento residual y los cambios impredecibles durante las contenciones espontáneas de la respiración.
• Estrategia de seguimiento: este enfoque se basa en modelos de predicción de movimiento derivados del patrón de respiración en tiempo real del paciente, lo que permite sincronizar el movimiento del tumor con el movimiento del haz. Accuray Cyberknife® es un LINAC montado en un brazo robótico diseñado para el seguimiento de tumores en tiempo real. Se construye un modelo de correlación entre el movimiento externo rastreado continuamente por los LED colocados en el paciente y la posición del tumor interno, rastreado periódicamente por generadores de imágenes de rayos X ortogonales. El modelo de correlación se actualiza cada vez que ocurren desviaciones debido a cambios en el patrón de respiración [10]. El seguimiento permite reducir significativamente los márgenes de seguridad y adaptar continuamente la administración del tratamiento al patrón de respiración [4]. Sin embargo, el largo tiempo de entrega de una sola fracción, de 60 a 90 minutos [11], limita su uso actual en la práctica clínica. Nuevamente, la respiración errática y no reproducible puede degradar la precisión del seguimiento y requerirá actualizaciones frecuentes del modelo de correlación de movimiento, a expensas de un tiempo de tratamiento aún más largo y molestias para el paciente.

Hasta ahora, ninguna de las estrategias actuales proporciona una solución completamente satisfactoria para la gestión de movimientos. Cuanto más precisa es una técnica, menos eficiente es (tiempo de tratamiento, factibilidad, facilidad de implementación clínica), y viceversa. Al tomar el control de la respiración del paciente, MANIV podría resolver este complejo problema. Parkes et al. mostró primero que MANIV puede imponer con seguridad un patrón de respiración regular en pacientes conscientes y sin sedación [12], y podría mitigar el movimiento respiratorio [13, 14]. Nuestro grupo ha investigado más a fondo estas técnicas de ventilación en voluntarios sanos [15] y pacientes [16] para ampliar su aplicabilidad a la radioterapia de tumores en movimiento. Dos modos de ventilación parecen ser de particular interés para la radioterapia:

• El modo de ventilación lenta controlada (SL) es un modo de presión de dos niveles del ventilador mecánico que induce una DIBH reproducible y repetida sin la participación activa del paciente. Por lo tanto, este modo de ventilación ofrece una forma de mejorar la eficiencia y la precisión de la sincronización respiratoria. De hecho, una buena condición física del paciente, su cumplimiento o su comprensión de las instrucciones ya no serían requisitos previos necesarios para la viabilidad del tratamiento. Así, al liberar al paciente de su control respiratorio, MANIV superaría las limitaciones de la DIBH espontánea y permitiría que un mayor número de pacientes se beneficiara de esta técnica. Además, el desplazamiento de la línea de base intrafracción e interfracción (= variación de la posición media a lo largo del tiempo) se reduce con MANIV en comparación con DIBH voluntario [15] y debería mejorar la precisión del procedimiento de sincronización. MANIV facilitará tanto el procedimiento de imágenes a bordo para el posicionamiento del paciente como la precisión de la emisión del haz. En el contexto de la terapia de protones, congelar el movimiento del tumor gracias al modo SL permitiría tratar tumores torácicos y abdominales al reducir drásticamente las incertidumbres geométricas relacionadas con el movimiento que han sido prohibitivas hasta ahora para garantizar una robustez satisfactoria de la distribución de dosis planificada.
• El modo de ventilación controlada por volumen (VC) restringe tanto la frecuencia respiratoria como el volumen corriente medidos a partir de los parámetros de respiración espontánea del paciente e impone un patrón de respiración completamente regular sin aumentar el cambio de la línea base del tumor [15,16]. La estabilización del patrón respiratorio a lo largo del tiempo sería beneficiosa para la estrategia de seguimiento. Podemos suponer que la respiración regular y los movimientos tumorales impuestos por MANIV reducirían el número de actualizaciones del modelo y la duración general del tratamiento, con una ganancia sustancial en la eficiencia de la técnica. En menor medida, también se mejoraría la precisión de la técnica [17].

En resumen, nuestro grupo ya demostró que MANIV era factible y seguro en pequeñas cohortes de voluntarios y pacientes, y mejoró significativamente la regularidad del movimiento relacionado con la respiración o BH monitoreada por resonancia magnética dinámica en tiempo real [15,16]. Sobre la base de estos resultados preclínicos muy alentadores, MANIV podría simplificar y mejorar considerablemente todas las estrategias de gestión del movimiento en las terapias de fotones y protones. Sin embargo, aún se requieren más investigaciones clínicas en condiciones reales de tratamiento para validar su uso en la rutina clínica. Estos incluyen la implementación clínica del ventilador en un entorno LINAC y la cuantificación del valor agregado de MANIV para las técnicas de mitigación mencionadas anteriormente.

Proyecto de investigación Planeamos primero implementar MANIV en el flujo de trabajo del paciente y validar y optimizar nuestro procedimiento de imágenes integrado para cuantificar el movimiento residual o la regularidad del movimiento. Luego, realizaremos 4 estudios clínicos, cada uno de los cuales investigará el valor agregado de MANIV para una estrategia específica de manejo del movimiento.

A) Fase preclínica:

MANIV se ha conectado con la sala de control de nuestros LINAC para monitorear los parámetros de respiración de MANIV. El movimiento dentro de la fracción se controlará durante los tratamientos de activación utilizando Cone-Beam CT (CBCT). Calcular el movimiento de estos dispositivos requerirá el uso de modelos matemáticos experimentales para inferir la trayectoria tridimensional de un tumor a partir de sus proyecciones de rayos X bidimensionales. Se han informado cinco modelos en la literatura [18,19,20,21,22]. El de Poulsen et al [22] basado en un enfoque probabilístico es el más preciso con un error residual submilimétrico [23]. Ya hemos validado este método en el entorno de nuestras máquinas de tratamiento con un fantasma de tórax dinámico (modelo 008A CIRS®), y ahora podemos analizar el movimiento intrafraccional a partir de datos de imágenes de pacientes tratados en nuestros LINAC.

B) Fase clínica:

Para todos los estudios clínicos, se controlará la tolerancia subjetiva y objetiva del paciente durante MANIV con cuestionarios de comodidad (escalas de Likert y escala analógica visual) y parámetros vitales (frecuencia cardíaca, SpO2, etCO2). El análisis de poder estadístico se realizó utilizando el software estadístico PASS 14.0.7.

1. Mejora de la sincronización respiratoria con DIBH inducida por MANIV para cánceres de hígado y pulmón RT:

   • Diseño: Estudio de intervención prospectivo no comparativo.
   • Población: Pacientes con neoplasia hepática o pulmonar primaria o secundaria elegibles para radioterapia.
   • Método: La irradiación se realizará durante DIBH inducida por el MANIV (Bellavista 1000, IMTMedical®) con modo SL. Se agregará oxígeno (FiO2 60%) para prolongar de manera segura y sencilla la duración de DIBH hasta 40-50 segundos para permitir la administración completa de un haz de tratamiento [13]. Antes del tratamiento, un radiólogo intervencionista implantará un fiducial radiopaco en el tumor para facilitar el control de la posición del tumor a partir de imágenes integradas. Por lo tanto, se medirá el desplazamiento y el movimiento de la línea de base del tumor residual durante la emisión del haz y se utilizará para volver a calcular los márgenes de seguridad óptimos que garanticen una cobertura de dosis adecuada de al menos el 90 % de los tumores, de acuerdo con las recomendaciones de la literatura [24]. También compararemos estos márgenes de seguridad calculados bajo la condición MANIV con los aplicados de forma rutinaria en condiciones de respiración libre (de una cohorte retrospectiva emparejada) para estimar la ganancia en términos de reducción del margen.
   • Resultado primario: Factibilidad de completar el tratamiento con ventilación mecánica.
   • Resultado secundario: a) Proporción de tumores que recibieron la dosis prescrita. b) Recálculo de márgenes de seguridad adaptados al MANIV en modo SL y reducción de márgenes respecto a RT de respiración libre convencional.
   • Análisis de poder estadístico: considerando umbrales de factibilidad buenos y malos del 85 % y 50 % respectivamente y suponiendo que al menos el 75 % de la población de pacientes completaría su tratamiento con la técnica propuesta, se necesitan un total de 16 pacientes (nivel alfa de 0,05 y nivel beta de 0,9).

2. Mejora de la sincronización respiratoria con DIBH inducida por MANIV para RT de mama:

   • Diseño: Ensayo controlado aleatorizado con aleatorización equiprobable por bloque de 4 en 2 brazos: el brazo intervencionista será tratado con DIBH inducida por MANIV y el brazo control tratado en DIBH espontánea
   • Población: Pacientes con neoplasia de mama izquierda elegibles para tratamiento con radioterapia.
   • Método: Los pacientes del brazo intervencionista serán tratados en las mismas condiciones descritas anteriormente. Se utilizarán imágenes de superficie óptica (VisionRT® -Identify®) para monitorear en tiempo real la posición del seno durante la emisión del haz. Con base en esta información, se comparará el desplazamiento mamario medio entre los dos brazos. La dosis planificada para los órganos en riesgo (corazón, pulmón) también se calculará y comparará entre ambos brazos. El índice de conversión de la técnica DIBH a un tratamiento de respiración libre se analizará en cada brazo como sustituto de la eficiencia de la estrategia DIBH. De hecho, el tratamiento se realizará con respiración libre cuando el paciente no pueda mantener un DIBH durante un tiempo suficiente para administrar el tratamiento.
   • Resultado primario: desplazamientos medios de la glándula mamaria durante el tratamiento.
   • Resultados secundarios: a) Dosis planificada para órganos en riesgo (especialmente corazón y pulmón) b) Proporción de conversión a respiración libre en cada brazo.
   • Análisis de potencia estadística: se deben incluir 27 pacientes en cada brazo para descartar una desviación adicional de 1 mm de la glándula mamaria durante el tratamiento (margen de no inferioridad de 1 mm) usando una prueba t de proporción de 2 muestras independientes (una cola) para alcanzar una potencia estadística del 95 % (error alfa = 2,5 %).

3. Mejora del seguimiento respiratorio en tiempo real mediante el modo VC:

   • Diseño: Estudio de intervención prospectivo no comparativo.
   • Población: Pacientes con neoplasia hepática primaria o secundaria elegibles para un tratamiento de radioterapia.
   • Método: Los pacientes serán ventilados en modo VC durante su tratamiento. Para cada fracción se recogerá el tiempo de tratamiento, el número de reconstrucciones del modelo de seguimiento y los errores de correlación del modelo. La misma información se extraerá de una cohorte retrospectiva emparejada tratada mediante seguimiento en respiración espontánea.
   • Resultado primario: duración media de una fracción.
   • Resultados secundarios: a) errores de correlación del modelo, b) precisión del seguimiento
   • Análisis de poder estadístico: se deben incluir 20 pacientes en ambas cohortes (la prospectiva y la retrospectiva) para demostrar una reducción del tiempo medio de tratamiento (tamaño del efecto = 0,6) con una prueba t de 2 muestras independientes (una cola) para alcanzar una estadística potencia del 80 % (error apha = 5 %).

4. Contenciones de la respiración inducidas mecánicamente para PBS-PT sincronizado:

   • Diseño: Estudio prospectivo observacional no comparativo.
   • Población: Pacientes incluidos en el estudio n°1
   • Método: los datos sobre la posición del tumor y su movimiento residual de los pacientes incluidos en el estudio n.º 1 se utilizarán para calcular la distribución de dosis planificada y administrada in silico con PBS PT. El laboratorio MIRO (UCL-IREC) ha desarrollado herramientas integrales para simular la administración del tratamiento en imágenes de TC de pacientes utilizando el motor de dosis de Monte Carlo MCsquare [25], junto con adquisiciones de archivos de registro [26]. De esta forma, podremos validar nuestro enfoque in silico en colaboración con IBA, como un primer paso antes de realizar ensayos prospectivos para la validación clínica de este enfoque.
   • Resultado primario: dosis administrada al 95, 98 y 100 % del volumen de cada tumor.

   • Análisis de poder estadístico: no aplicable. Se incluirán pacientes del estudio n°1 (Mejora del gating respiratorio por modo SL).

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