Механическая и неинвазивная вентиляция для уменьшения движения опухоли, связанного с дыханием. (MANIV)

Лучевая терапия подвижных опухолей сталкивается со многими проблемами из-за геометрических неопределенностей, связанных с дыханием. Амплитуда и частота дыхания могут сильно и неожиданно изменяться от цикла к циклу, во время лечебной фракции (внутрифракционная вариация) или между фракциями (межфракционная вариация) [1]. В протонной терапии (ПТ) эти неопределенности еще больше усугубляются вариациями пробега протонов в движущихся тканях, через которые проходят, и эффектом взаимодействия между движением опухоли и точечного сканирующего луча. Эти эффекты могут непредсказуемо и серьезно исказить распределение дозы и по-прежнему ограничивают текущие показания к ПТ при раке грудной клетки/верхней части брюшной полости [2, 3]. Поэтому было разработано несколько стратегий уменьшения движения:

• Стратегия запаса: этот подход заключается в расчете запаса прочности, который охватывает неопределенности, связанные с движением, рассчитанные на основе предварительного планирования 4D-КТ. Несмотря на простоту реализации, это неизбежно приводит к бесполезному дозовому облучению органов, подверженных риску [4].
• Стратегия стробирования: стробирование дыхания заключается в доставке луча в пределах временного окна дыхательного цикла, на плато конца выдоха или вдоха, когда опухоль находится в предопределенном стабильном положении. Он предотвращает потенциально вредное облучение здоровых тканей за счет снижения запаса прочности [4]. Во время задержки дыхания на глубоком вдохе (DIBH) пациента просят задерживать апноэ после глубокого вдоха, чтобы продлить окна стробирования и повысить временную эффективность процедуры стробирования. DIBH стал стандартом лечения левой молочной железы лучевой терапией. Ведь помимо замораживания движения опухоли, она отдаляет сердце от груди и раздувает легкие, что позволяет, таким образом, снизить дозу облучения этих критических органов риска [5]. Однако для всех опухолевых участков (молочная железа, легкие, печень) текущее время доставки луча обычно влечет за собой несколько последовательных спонтанных BH для завершения лечения, следовательно, требуется комплексное управление с бортовой визуализацией для контроля целевого положения [6]. Более того, повторение спонтанной ДИБГ требует от пациента хорошего согласия и понимания, что может быть барьером для некоторых пациентов и может ухудшить точность процедуры гейтирования. Были исследованы различные методы для улучшения воспроизводимости положения опухоли при последовательных BH или для увеличения продолжительности BH для облегчения доставки дозы [7,8,9]. Однако больной неизменно остается актером своего дыхания с последующими непредсказуемыми вариациями положения опухоли от ЧДГ к ЧДГ. Как следствие, точность может пострадать из-за остаточного движения и непредсказуемых изменений во время спонтанных задержек дыхания.
• Стратегия отслеживания: этот подход опирается на модели прогнозирования движения, основанные на модели дыхания пациента в реальном времени, что позволяет синхронизировать движение опухоли с движением луча. Accuray Cyberknife® — это LINAC, установленный на роботизированной руке, предназначенный для отслеживания опухолей в режиме реального времени. Модель корреляции построена между внешним движением, постоянно отслеживаемым светодиодами, размещенными на пациенте, и внутренним положением опухоли, периодически отслеживаемым ортогональными рентгеновскими сканерами. Корреляционная модель обновляется всякий раз, когда возникают отклонения из-за изменения характера дыхания [10]. Таким образом, отслеживание позволяет значительно снизить запас прочности и постоянно адаптировать лечебное воздействие к характеру дыхания [4]. Однако длительное время доставки одной фракции, от 60 до 90 минут [11], ограничивает ее текущее использование в клинической практике. Опять же, неустойчивое и невоспроизводимое дыхание может снизить точность отслеживания и потребует частых обновлений модели корреляции движения за счет еще большего времени лечения и дискомфорта для пациента.

До сих пор ни одна из существующих стратегий не давала полностью удовлетворительного решения для управления движением. Чем точнее методика, тем она менее эффективна (время лечения, выполнимость, простота клинической реализации), и наоборот. Взяв под контроль дыхание пациента, MANIV может решить эту сложную проблему. Паркс и др. впервые показали, что MANIV может безопасно ввести регулярный режим дыхания у пациентов в сознании и без седации [12] и может уменьшить дыхательные движения [13, 14]. Наша группа дополнительно исследовала эти методы вентиляции на здоровых добровольцах [15] и пациентах [16], чтобы расширить их применимость для лучевой терапии подвижных опухолей. Два режима вентиляции представляют особый интерес для лучевой терапии:

• Режим медленной контролируемой вентиляции (SL) представляет собой двухуровневый режим искусственной вентиляции легких, который вызывает воспроизводимую и повторяющуюся DIBH без активного участия пациента. Таким образом, этот режим вентиляции предлагает способ повысить эффективность и точность респираторного гейтирования. Действительно, хорошее физическое состояние пациента, его соблюдение или понимание инструкций больше не будут необходимыми предпосылками для осуществимости лечения. Таким образом, освобождая пациента от контроля над дыханием, MANIV преодолеет ограничения спонтанной DIBH и позволит большему количеству пациентов извлечь выгоду из этой техники. Кроме того, смещение базовой линии внутри и между фракциями (= среднее изменение положения во времени) уменьшается при использовании MANIV по сравнению с добровольной DIBH [15] и должно повысить точность процедуры гейтирования. Таким образом, MANIV облегчит как встроенную процедуру визуализации для позиционирования пациента, так и точность подачи луча. В контексте протонной терапии замораживание движения опухоли благодаря режиму SL позволит лечить опухоли грудной клетки и брюшной полости за счет резкого снижения геометрических неопределенностей, связанных с движением, которые до сих пор были недопустимыми, чтобы обеспечить удовлетворительную надежность запланированного распределения дозы.
• Режим вентиляции с контролируемым объемом (VC) ограничивает как частоту дыхания, так и дыхательный объем, измеренный по параметрам спонтанного дыхания пациента, и обеспечивает полностью регулярный паттерн дыхания без увеличения смещения базовой линии опухоли [15,16]. Стабилизация паттерна дыхания с течением времени была бы полезной для стратегии отслеживания. Мы можем предположить, что регулярное дыхание и движения опухоли, вызванные MANIV, уменьшат количество обновлений модели и общую продолжительность лечения со значительным повышением эффективности метода. В меньшей степени точность метода также будет улучшена [17].

Таким образом, наша группа уже продемонстрировала, что MANIV была осуществима и безопасна на небольших когортах добровольцев и пациентов и значительно улучшила регулярность связанных с дыханием движений или ЧДД, контролируемых с помощью динамической МРТ в реальном времени [15,16]. Основываясь на этих очень обнадеживающих доклинических результатах, MANIV может значительно упростить и улучшить все стратегии управления движением как при фотонной, так и при протонной терапии. Тем не менее, необходимы дальнейшие клинические исследования в реальных условиях лечения, чтобы подтвердить его использование в клинической практике. К ним относятся клиническая реализация вентилятора в среде LINAC и количественная оценка добавленной стоимости MANIV для вышеупомянутых методов смягчения последствий.

Исследовательский проект Сначала мы планируем внедрить MANIV в рабочий процесс пациента, а также проверить и оптимизировать нашу встроенную процедуру визуализации для количественной оценки остаточного движения или регулярности движения. Затем мы проведем 4 клинических исследования, в каждом из которых будет изучена дополнительная ценность MANIV для конкретной стратегии управления движением.

А) Доклиническая фаза:

MANIV был подключен к диспетчерской наших LINAC для контроля параметров дыхания MANIV. Внутрифракционное движение будет контролироваться во время лечения с помощью конусно-лучевой компьютерной томографии (КЛКТ). Вычисление движения с помощью этих устройств потребует использования экспериментальных математических моделей для определения трехмерной траектории опухоли на основе ее двумерных рентгеновских проекций. В литературе сообщалось о пяти моделях [18,19,20,21,22]. Метод Poulsen et al. [22], основанный на вероятностном подходе, является наиболее точным с субмиллиметровой остаточной ошибкой [23]. Мы уже проверили этот метод в наших лечебных установках с динамическим фантомом грудной клетки (модель 008A CIRS®), и теперь мы можем анализировать внутрифракционное движение на основе данных визуализации пациентов, получавших лечение на наших LINAC.

Б) Клиническая фаза:

Во всех клинических исследованиях субъективная и объективная толерантность пациента будет контролироваться во время MANIV с помощью опросников комфорта (шкала Лайкерта и визуально-аналоговая шкала) и жизненно важных параметров (частота сердечных сокращений, SpO2, etCO2). Статистический анализ мощности проводили с использованием статистического программного обеспечения PASS 14.0.7.

1. Улучшение респираторного гейтирования с помощью MANIV-индуцированной DIBH при раке печени и легких RT:

   • Дизайн: Несравнительное проспективное интервенционное исследование.
   • Популяция: пациенты с первичной или вторичной неоплазией печени или легких, которым показана лучевая терапия.
   • Метод: Облучение будет происходить во время DIBH, индуцированной MANIV (Bellavista 1000, IMTMedical®) в режиме SL. Будет добавлен кислород (FiO2 60%), чтобы безопасно и легко увеличить продолжительность DIBH до 40-50 секунд, чтобы обеспечить полную доставку лечебного луча [13]. Перед лечением рентгеноконтрастный реперный элемент будет имплантирован в опухоль интервенционным рентгенологом, чтобы облегчить мониторинг положения опухоли с помощью бортовой визуализации. Таким образом, остаточное смещение базовой линии опухоли и ее движение будут измеряться во время доставки луча и использоваться для пересчета оптимальных пределов безопасности, которые обеспечивают адекватное покрытие дозой не менее 90% опухолей в соответствии с литературными рекомендациями [24]. Мы также сравним эти пределы безопасности, рассчитанные в условиях MANIV, с теми, которые обычно применяются в условиях свободного дыхания (из подобранной ретроспективной когорты), чтобы оценить выигрыш с точки зрения снижения пределов.
   • Первичный результат: Возможность завершения лечения искусственной вентиляцией легких.
   • Вторичный результат: а) Доля опухолей, получивших предписанную дозу. b) Пересчет пределов безопасности, адаптированных к MANIV в режиме SL, и уменьшение запаса по сравнению с обычным RT со свободным дыханием.
   • Статистический анализ мощности. Принимая во внимание хорошие и плохие пороговые значения осуществимости в 85 % и 50 % соответственно и предполагая, что не менее 75 % популяции пациентов завершат лечение с помощью предлагаемой методики, всего необходимо 16 пациентов (уровень альфа 0,05). и бета-уровень 0,9).

2. Улучшение респираторного гейтирования с помощью MANIV-индуцированной DIBH для лучевой терапии молочной железы:

   • Дизайн: Рандомизированное контролируемое исследование с равновероятной рандомизацией блоком из 4 пациентов в 2 группах: интервенционная группа будет лечиться MANIV-индуцированным DIBH, а контрольная группа будет получать спонтанную DIBH.
   • Популяция: пациенты с неоплазией левой молочной железы, подходящие для лечения лучевой терапией.
   • Метод. Пациенты в группе интервенционного вмешательства будут лечиться в тех же условиях, что и описанные выше. Оптическая визуализация поверхности (VisionRT® - Identify®) будет использоваться для мониторинга в режиме реального времени положения груди во время доставки луча. На основе этой информации будет сравниваться среднее смещение груди между двумя руками. Запланированная доза на органы риска (сердце, легкие) также будет рассчитана и сравнена между обеими руками. Коэффициент перехода от техники DIBH к лечению со свободным дыханием будет проанализирован в каждой группе как суррогат эффективности стратегии DIBH. Лечение действительно будет проводиться на свободном дыхании, когда пациент не сможет удерживать DIBH в течение достаточно долгого времени для проведения лечения.
   • Первичный результат: средние смещения молочной железы во время лечения.
   • Вторичные результаты: а) Планируемая доза на органы, подверженные риску (особенно сердце и легкие) б) Доля конверсии в состояние свободного дыхания в каждой руке.
   • Статистический анализ мощности: 27 пациенток должны быть включены в каждую группу, чтобы исключить дополнительное отклонение молочной железы на 1 мм во время лечения (граница не меньшей эффективности 1 мм) с использованием независимого t-критерия пропорции 2 выборок (односторонний) к достигают статистической мощности 95 % (альфа-ошибка = 2,5 %).

3. Улучшение отслеживания дыхания в режиме реального времени в режиме VC:

   • Дизайн: Несравнительное проспективное интервенционное исследование.
   • Популяция: пациенты с первичной или вторичной неоплазией печени, которым показана лучевая терапия.
   • Метод: Во время лечения пациенты будут вентилироваться в режиме VC. Для каждой фракции будут собираться время обработки, количество реконструкций модели отслеживания и ошибки корреляции модели. Та же информация будет извлечена из подобранной ретроспективной когорты, обработанной путем отслеживания спонтанного дыхания.
   • Первичный результат: средняя продолжительность фракции.
   • Вторичные результаты: а) ошибки корреляции модели, б) точность отслеживания
   • Статистический анализ мощности: 20 пациентов должны быть включены в обе когорты (проспективную и ретроспективную), чтобы продемонстрировать сокращение среднего времени лечения (величина эффекта = 0,6) с помощью независимого t-критерия с двумя выборками (односторонний) для достижения статистической достоверности. мощность 80 % (ошибка apha = 5 %).

4. Механически индуцированные задержки дыхания для стробированных PBS-PT:

   • Дизайн: Несравнительное обсервационное проспективное исследование.
   • Популяция: пациенты, включенные в исследование № 1.
   • Метод: данные о положении опухоли и ее остаточном движении у пациентов, включенных в исследование № 1, будут использоваться для расчета запланированного и полученного in silico распределения дозы с PBS PT. Лаборатория MIRO (UCL-IREC) разработала комплексные инструменты для моделирования доставки лечения на КТ-изображениях пациентов с использованием механизма дозирования Монте-Карло MCsquare [25] в сочетании с получением файлов журнала [26]. Таким образом, мы сможем проверить наш подход in silico в сотрудничестве с IBA в качестве первого шага перед проведением проспективных испытаний для клинической проверки этого подхода.
   • Первичный результат: доза доставляется на 95, 98 и 100% объема каждой опухоли.

   • Статистический анализ мощности: не применимо. Будут включены пациенты из исследования № 1 (улучшение дыхательного гейтирования в режиме SL).

     1. Донт, Дж., Вандемелебрук, Дж., Бургелеа, М., Поэлс, К., Депуйдт, Т., Ван Ден Бегин, Р., … Вереллен, Д. (2018). Долгосрочная и краткосрочная вариабельность дыхания вызывала движение опухоли в легких и печени в течение курса лучевой терапии. Лучевая терапия и онкология, 126(2), 339 346. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2017.09.001
     2. Берт, К., и Дуранте, М. (2011). Движение в лучевой терапии: терапия частицами. Физика в медицине и биологии, 56(16), R113 R144. https://doi.org/10.1088/0031-9155/56/16/r01
     3. Корреман, С.С. (2012). Движение в лучевой терапии: фотонная терапия. Физика в медицине и биологии, 57(23), R161 R191. https://doi.org/10.1088/0031-9155/57/23/r161
     4. Вольтаус, Дж. В. Х., Сонке, Дж.-Дж., Ван Херк, М., Бельдербос, Дж. С. А., Росси, М. М. Г., Лебеск, Дж. В., и Дамен, Э. М. Ф. (2008). Сравнение различных стратегий использования четырехмерной компьютерной томографии при планировании лечения больных раком легкого. Международный журнал радиационной онкологии * биологии * физики, 70 (4), 1229 1238. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2007.11.042
     5. Ниссен, Х.Д., и Аппельт, А.Л. (2013). Улучшенное сердце, легкие и целевая доза при глубокой задержке дыхания на вдохе в большой клинической серии пациентов с раком молочной железы. Лучевая терапия и онкология, 106(1), 28 32. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2012.10.016
     6. Шииноки Т., Ханадзава Х., Юаса Ю., Фудзимото К., Уэхара Т. и Сибуя К. (2017). Проверка респираторной лучевой терапии с помощью новой системы лучевой терапии с отслеживанием опухоли в режиме реального времени с использованием киноизображений EPID и файла журнала. Физика в медицине и биологии, 62 (4), 1585–1599. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa587d
     7. Бартлетт Ф.Р., Колган Р.М., Карр К., Донован Э.М., Макнейр Х.А., Локк И., … Кирби А.М. (2013). Британское исследование HeartSpare: рандомизированная оценка произвольной задержки дыхания на глубоком вдохе у женщин, проходящих лучевую терапию груди. Лучевая терапия и онкология, 108(2), 242 247. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2013.04.021
     8. Рот, Дж., Энгенхарт-Кабиллик, Р., Эберхардт, Л., Тиммесфельд, Н., и Страссманн, Г. (2011). Преоксигенированное гипервентилируемое гипокапническое апноэ-индуцированное излучение (PHAIR) у больных раком молочной железы. Лучевая терапия и онкология, 100(2), 231 235. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2011.02.017
     9. Каза, Э., Данлоп, А., Панек, Р., Коллинз, Д. Дж., Ортон, М., Саймондс-Тейлер, Р., … Лич, М. О. (2017). Воспроизводимость объема легких при АВС-контроле и самостоятельной задержке дыхания. Журнал прикладной клинической медицинской физики, 18(2), 154 162. https://doi.org/10.1002/acm2.12034
     10. Дитрих С., Грин О. и Бут Дж. (2018). Цели SBRT, которые двигаются при дыхании. Physica Medica, 56, 19 24. https://doi.org/10.1016/j.ejmp.2018.10.021
     11. Кроп Ф., Лакорнери Т., Шимчак Х., Фелин А., Байе К., Мирабель Х. и Лартигау Э. (2014). Анализ времени лечения и технического вмешательства роботизированной системы стереотаксической лучевой терапии. Технологии исследования и лечения рака, 13(1), 29 35. https://doi.org/10.7785/tcrt.2012.500359
     12. Паркс М.Дж., Грин С., Стивенс А.М., Парвин С., Стивенс Р. и Клаттон-Брок Т.Х. (2016). Уменьшение вариабельности дыхания внутри пациента для проведения лучевой терапии у онкологических больных без седации в сознании с использованием механического вентилятора. Британский журнал радиологии, 89 (1062), 20150741. https://doi.org/10.1259/bjr.20150741
     13. Паркс М.Дж., Грин С., Стивенс А.М., Парвин С., Стивенс Р. и Клаттон-Брок Т.Х. (2016b). Безопасное продление одиночных задержек дыхания до> 5 минут у больных раком; осуществимость и применение лучевой терапии. Британский журнал радиологии, 89 (1063), 20160194. https://doi.org/10.1259/bjr.20160194
     14. Уэст, Н.С., Паркс, М.Дж., Сноуден, К., Прентис, Дж., Маккенна, Дж., Икбал, М.С., … Уокер, К. (2019). Уменьшение дыхательных движений при лучевой терапии: быстрая, неглубокая, неинвазивная механическая вентиляция внутренних органов грудной клетки. Международный журнал радиационной онкологии*биологии*физики, 103(4), 1004 1010. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2018.11.040
     15. Ван Отегем, Г., Дасной-Сумелл, Д., Ламбрехт, М., Рейхлер, Г., Лиистро, Г., Стерпин, Э., и Гитс, X. (2019). Неинвазивная вентиляция с механической поддержкой: шаг вперед в модуляции и улучшении воспроизводимости движений, связанных с дыханием, при лучевой терапии. Лучевая терапия и онкология, 133, 132 139. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2018.12.026
     16. Ван Отегем, Г., Дасной-Сумелл, Д., Ли, Дж. А., и Гитс, X. (2019). Механическая и неинвазивная вентиляция легких для лучевой терапии: безопасный метод упорядочения и модуляции внутреннего движения опухоли. Лучевая терапия и онкология, 141, 283 291. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2019.09.021
     17. Акино Ю., Сумида И., Сиоми Х., Хигасинака Н., Мурашима Ю., Хаясида М., … Огава К. (2018). Оценка точности системы слежения за дыханием CyberKnife SynchronyTM с использованием пластикового сцинтиллятора. Медицинская физика, 45(8), 3506 3515. https://doi.org/10.1002/mp.13028
     18. Чи, Ю., Резайян, Н. Х., Шен, К., Чжоу, Ю., Лу, В., Ян, М., … Цзя, X. (2017). Новый метод реконструкции внутрифракционного движения простаты при объемно-модулированной дуговой терапии. Физика в медицине и биологии, 62(13), 5509 5530. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa6e37
     19. Ли, Р., Фахимиан, Б.П., и Син, Л. (2011). Байесовский подход к трехмерной локализации опухоли в режиме реального времени с помощью моноскопического рентгеновского изображения во время лечения. Медицинская физика, 38(7), 4205 4214. https://doi.org/10.1118/1.3598435
     20. Ши, К.-К., Кайе, В., Данбар, М., Килл, П.Дж., Бут, Дж.Т., Хардкасл, Н., … Фейн, И. (2017). Байесовский подход для трехмерного безмаркерного отслеживания опухоли с использованием кВ-изображения во время лучевой терапии легких. Физика в медицине и биологии, 62(8), 3065 3080. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa6393
     21. Чанг Х., Поулсен П.Р., Килл П.Дж., Чо С. и Чо Б. (2016). Реконструкция траекторий имплантированных маркеров по проекционным изображениям конусно-лучевой КТ с использованием межпространственного корреляционного моделирования. Медицинская физика, 43(8Part1), 4643 4654. https://doi.org/10.1118/1.4958678
     22. Поулсен, П.Р., Чо, Б., и Кил, П.Дж. (2008). Метод оценки среднего положения, амплитуды движения, корреляции движения и траектории опухоли по проекциям конусно-лучевой компьютерной томографии для лучевой терапии под визуальным контролем. Международный журнал радиационной онкологии * биологии * физики, 72 (5), 1587 1596. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2008.07.037
     23. Монтанаро, Т., Нгуен, Д.Т., Кил, П.Дж., Бут, Дж., Кайе, В., Иде, Т., … Ши, К.-К. (2018). Сравнение установленных на гентри методов отслеживания целей в режиме реального времени на основе рентгеновских лучей. Медицинская физика, 45 (3), 1222 1232. https://doi.org/10.1002/mp.12765
     24. ван Херк, М., Ремейер, П., Раш, К., и Лебеск, Дж. В. (2000). Вероятность правильной целевой дозы: гистограммы доза-популяция для определения границ лечения в лучевой терапии. Международный журнал радиационной онкологии*биологии*физики, 47(4), 1121 1135. https://doi.org/10.1016/s0360-3016(00)00518-6
     25. Сурис, К., Ли, Дж. А., и Стерпин, Э. (2016). Быстрое многоцелевое моделирование Монте-Карло для протонной терапии с использованием многоядерных и многоядерных архитектур ЦП. Медицинская физика, 43(4), 1700 1712. https://doi.org/10.1118/1.4943377
     26. Тоскано, С., Сурис, К., Гома, К., Барраган-Монтеро, А., Пуйдупин, С., Стаппен, Ф. В., … Стерпин, Э. (2019). Влияние неопределенностей машинных лог-файлов на обеспечение качества обработки с помощью сканирования пучком протонов. Физика в медицине и биологии, 64(9), 095021. https://doi.org/10.1088/1361-6560/ab120c