Ventilazione meccanicamente assistita e non invasiva per la mitigazione del movimento del tumore correlato alla respirazione. (MANIV)

La radioterapia dei tumori mobili deve affrontare molte sfide a causa delle incertezze geometriche legate alla respirazione. L'ampiezza e la frequenza della respirazione possono variare profondamente e inaspettatamente da ciclo a ciclo, durante una frazione di trattamento (variazione intra-frazione) o tra le frazioni (variazione inter-frazione) [1]. Nella protonterapia (PT), queste incertezze sono persino aggravate dalle variazioni della portata dei protoni all'interno dei tessuti in movimento attraversati e dall'effetto di interazione tra il tumore e i movimenti del raggio di scansione spot. Questi effetti possono distorcere in modo imprevedibile e grave la distribuzione della dose e limitare ancora le attuali indicazioni di PT per i tumori del torace/della parte superiore dell'addome [2, 3]. Pertanto, sono state sviluppate diverse strategie di mitigazione del movimento:

• Strategia dei margini: questo approccio consiste nel calcolare i margini di sicurezza che comprendono le incertezze relative al movimento calcolate da una scansione 4D-TC pianificata in precedenza. Sebbene semplice da implementare, si traduce inevitabilmente in un'inutile dose di esposizione agli organi a rischio [4].
• Strategia di gating: il gating respiratorio consiste nell'erogazione del raggio entro una finestra temporale del ciclo respiratorio, al plateau di fine espirazione o inspiratorio, quando il tumore si trova in una posizione stabile predefinita. Previene l'irradiazione potenzialmente dannosa dei tessuti sani riducendo i margini di sicurezza [4]. Durante Deep Inspiration Breath Hold (DIBH), al paziente viene chiesto di trattenere le apnee dopo profonde inspirazioni per prolungare le finestre di gating e l'efficienza temporale della procedura di gating. DIBH è diventato uno standard di cura per la radioterapia del seno sinistro. Infatti, oltre a congelare il movimento del tumore, allontana il cuore dalla mammella e gonfia i polmoni, permettendo così di ridurre la dose a questi organi critici a rischio [5]. Tuttavia, per tutti i siti tumorali (seno, polmone, fegato), i tempi di erogazione del raggio corrente in genere comportano diversi BH spontanei successivi per completare il trattamento, quindi richiedono una gestione complessa con imaging a bordo per monitorare la posizione del bersaglio [6]. Inoltre, la ripetizione del DIBH spontaneo richiede una buona compliance e comprensione da parte del paziente, il che può rappresentare un ostacolo per alcuni pazienti e può degradare l'accuratezza della procedura di gating. Sono state studiate varie tecniche per migliorare la riproducibilità della posizione del tumore su successivi BH o per aumentare la durata di BH per facilitare la somministrazione della dose [7,8,9]. Tuttavia, il paziente rimane invariabilmente attore del suo respiro con successive variazioni imprevedibili della posizione del tumore da BH a BH. Di conseguenza, la precisione potrebbe risentire del movimento residuo e dei cambiamenti imprevedibili durante le trattenute spontanee.
• Strategia di tracciamento: questo approccio si basa su modelli di previsione del movimento derivati ​​dal pattern respiratorio in tempo reale del paziente, consentendo la sincronizzazione del movimento del tumore con il movimento del raggio. Accuray Cyberknife® è un LINAC montato su un braccio robotico progettato per il monitoraggio del tumore in tempo reale. Viene costruito un modello di correlazione tra il movimento esterno tracciato continuamente dai LED posizionati sul paziente e la posizione interna del tumore, tracciata periodicamente da imager a raggi X ortogonali. Il modello di correlazione viene aggiornato ogni volta che si verificano deviazioni dovute a cambiamenti del pattern respiratorio [10]. Il monitoraggio consente quindi di ridurre significativamente i margini di sicurezza e di adattare continuamente l'erogazione del trattamento al pattern respiratorio [4]. Tuttavia, il lungo tempo di consegna di una singola frazione, da 60 a 90 minuti [11], ne limita l'attuale utilizzo nella pratica clinica. Ancora una volta, la respirazione irregolare e non riproducibile può degradare l'accuratezza del tracciamento e richiederà frequenti aggiornamenti del modello di correlazione del movimento, a scapito di tempi di trattamento ancora più lunghi e disagio per il paziente.

Fino ad ora, nessuna delle strategie attuali fornisce una soluzione del tutto soddisfacente per la gestione del movimento. Quanto più accurata è una tecnica, tanto meno efficiente è (tempo di trattamento, fattibilità, facilità di implementazione clinica) e viceversa. Assumendo il controllo della respirazione del paziente, MANIV potrebbe risolvere questo complesso problema. Parkes et al. ha mostrato in primo luogo che MANIV può tranquillamente imporre un modello di respirazione regolare su pazienti coscienti e non sedati [12] e potrebbe mitigare il movimento respiratorio [13, 14]. Il nostro gruppo ha ulteriormente studiato queste tecniche di ventilazione su volontari sani [15] e pazienti [16] per ampliare la loro applicabilità alla radioterapia dei tumori in movimento. Due modalità di ventilazione sembrano essere di particolare interesse per la radioterapia:

• La modalità di ventilazione controllata lenta (SL) è una modalità di pressione a due livelli del ventilatore meccanico che induce DIBH riproducibili e ripetuti senza la partecipazione attiva del paziente. Questa modalità di ventilazione offre quindi un modo per migliorare l'efficienza e la precisione del gating respiratorio. Infatti, una buona condizione fisica del paziente, la sua compliance o la sua comprensione delle istruzioni non sarebbero più presupposti necessari per la fattibilità del trattamento. Così, sollevando il paziente dal suo controllo respiratorio, MANIV supererebbe i limiti del DIBH spontaneo e consentirebbe a un numero maggiore di pazienti di beneficiare di questa tecnica. Inoltre, lo spostamento della linea di base intra- e inter-frazione (= variazione della posizione media nel tempo) è ridotto con MANIV rispetto al DIBH volontario [15] e dovrebbe migliorare l'accuratezza della procedura di gating. MANIV faciliterà quindi sia la procedura di imaging a bordo per il posizionamento del paziente sia l'accuratezza dell'erogazione del raggio. Nel contesto della terapia protonica, il congelamento del movimento del tumore grazie alla modalità SL consentirebbe di trattare tumori toracici e addominali riducendo drasticamente le incertezze geometriche legate al movimento che sono state finora proibitive per garantire una soddisfacente robustezza della distribuzione della dose pianificata.
• La modalità di ventilazione a volume controllato (VC) vincola sia la frequenza respiratoria che il volume corrente misurato dai parametri respiratori spontanei del paziente e impone uno schema respiratorio completamente regolare senza aumentare lo spostamento della linea di base del tumore [15,16]. La stabilizzazione del modello respiratorio nel tempo sarebbe vantaggiosa per la strategia di tracciamento. Possiamo ipotizzare che la respirazione regolare e i movimenti tumorali imposti da MANIV ridurrebbero il numero di aggiornamenti del modello e la durata complessiva del trattamento, con un sostanziale guadagno in termini di efficienza della tecnica. In misura minore, anche l'accuratezza della tecnica sarebbe migliorata [17].

In sintesi, il nostro gruppo ha già dimostrato che MANIV era fattibile e sicuro su piccole coorti di volontari e pazienti e ha migliorato significativamente la regolarità del movimento correlato alla respirazione o BH monitorato dalla risonanza magnetica dinamica in tempo reale [15,16]. Sulla base di questi risultati preclinici molto incoraggianti, MANIV potrebbe quindi semplificare e migliorare considerevolmente tutte le strategie di gestione del movimento nelle terapie fotoniche e protoniche. Tuttavia, sono ancora necessarie ulteriori indagini cliniche in condizioni di trattamento reali per convalidarne l'uso per la routine clinica. Questi includono l'implementazione clinica del ventilatore in un ambiente LINAC e la quantificazione del valore aggiunto di MANIV per le tecniche di mitigazione sopra menzionate.

Progetto di ricerca Intendiamo innanzitutto implementare MANIV nel flusso di lavoro del paziente e convalidare e ottimizzare la nostra procedura di imaging a bordo per quantificare il movimento residuo o la regolarità del movimento. Quindi, condurremo 4 studi clinici, ognuno dei quali esaminerà il valore aggiunto di MANIV per una specifica strategia di gestione del movimento.

A) Fase preclinica:

MANIV è stato interfacciato con la sala controllo dei nostri LINAC per monitorare i parametri respiratori MANIV. Il movimento intra-frazione sarà monitorato durante i trattamenti di gating mediante Cone-Beam CT (CBCT). Il calcolo del movimento da questi dispositivi richiederà l'uso di modelli matematici sperimentali per dedurre la traiettoria tridimensionale di un tumore dalle sue proiezioni di raggi X bidimensionali. Cinque modelli sono stati riportati in letteratura [18,19,20,21,22]. Quello di Poulsen et al [22] basato su un approccio probabilistico è il più accurato con un errore residuo submillimetrico [23]. Abbiamo già convalidato questo metodo nell'ambiente delle nostre macchine di trattamento con un fantoccio toracico dinamico (modello 008A CIRS®) e ora siamo in grado di analizzare il movimento intra-frazione dai dati di imaging dei pazienti trattati sui nostri LINAC.

B) Fase clinica:

Per tutti gli studi clinici, la tolleranza soggettiva e oggettiva del paziente sarà monitorata durante MANIV con questionari di comfort (scale Likert e scala analogica visiva) e parametri vitali (frequenza cardiaca, SpO2, etCO2). L'analisi statistica della potenza è stata eseguita utilizzando il software statistico PASS 14.0.7.

1. Miglioramento del gating respiratorio con DIBH indotto da MANIV per i tumori del fegato e del polmone RT:

   • Disegno: studio interventistico prospettico non comparativo.
   • Popolazione: pazienti con neoplasia primaria o secondaria epatica o polmonare eleggibili per la radioterapia.
   • Metodo: L'irradiazione avverrà durante DIBH indotto dal MANIV (Bellavista 1000, IMTMedical®) con modalità SL. Verrà aggiunto ossigeno (FiO2 60%) per prolungare in modo sicuro e semplice la durata del DIBH fino a 40-50 secondi per consentire la consegna completa di un raggio di trattamento [13]. Prima del trattamento, un radiologo interventista impianta nel tumore un fiducial radiopaco, per facilitare il monitoraggio della posizione del tumore dall'imaging integrato. Lo spostamento e il movimento della linea di base del tumore residuo saranno quindi misurati durante l'erogazione del raggio e utilizzati per ricalcolare i margini di sicurezza ottimali che garantiscono un'adeguata copertura della dose di almeno il 90% dei tumori, secondo le raccomandazioni della letteratura [24]. Confronteremo anche questi margini di sicurezza calcolati in condizioni MANIV con quelli abitualmente applicati in condizioni di respiro libero (da una coorte retrospettiva abbinata) per stimare il guadagno in termini di riduzione del margine.
   • Esito primario: fattibilità del completamento del trattamento con ventilazione meccanica.
   • Esito secondario: a) Proporzione di tumori che ricevono la dose prescritta. b) Ricalcolo dei margini di sicurezza adattati al MANIV in modalità SL e riduzione dei margini rispetto alla tradizionale RT a respirazione libera.
   • Analisi della potenza statistica: considerando una soglia di fattibilità buona e scarsa rispettivamente dell'85% e del 50% e supponendo che almeno il 75% della popolazione dei pazienti completerebbe il trattamento con la tecnica proposta, sono necessari un totale di 16 pazienti (livello alfa di 0,05 e livello beta di 0,9 ).

2. Miglioramento del gating respiratorio con DIBH indotto da MANIV per RT mammaria:

   • Disegno: studio controllato randomizzato con randomizzazione equiprobabile per blocco di 4 in 2 bracci: il braccio interventistico sarà trattato con DIBH indotto da MANIV e il braccio di controllo trattato con DIBH spontaneo
   • Popolazione: pazienti con neoplasia della mammella sinistra eleggibili al trattamento con radioterapia.
   • Metodo: i pazienti nel braccio interventistico saranno trattati nelle stesse condizioni descritte sopra. L'imaging della superficie ottica (VisionRT® - Identity®) verrà utilizzato per monitorare in tempo reale la posizione del seno durante il parto del raggio. Sulla base di queste informazioni, lo spostamento medio del seno sarà confrontato tra le due braccia. Anche la dose pianificata per gli organi a rischio (cuore, polmone) sarà calcolata e confrontata tra i due bracci. Il rapporto di conversione dalla tecnica DIBH a un trattamento di respirazione libera sarà analizzato in ciascun braccio come surrogato dell'efficienza della strategia DIBH. Il trattamento sarà infatti eseguito in respirazione libera quando il paziente non sarà in grado di trattenere un DIBH per un tempo sufficientemente lungo per l'erogazione del trattamento.
   • Esito primario: spostamenti medi della ghiandola mammaria durante il trattamento.
   • Esiti secondari: a) Dose pianificata agli organi a rischio (in particolare cuore e polmone) b) Proporzione di conversione al respiro libero in ciascun braccio.
   • Analisi della potenza statistica: 27 pazienti dovrebbero essere inclusi in ciascun braccio per determinare una deviazione aggiuntiva di 1 mm della ghiandola mammaria durante il trattamento (margine di non inferiorità di 1 mm) utilizzando una proporzione indipendente di 2 campioni t-test (una coda) a raggiungere una potenza statistica del 95 % (errore alfa = 2,5 %).

3. Miglioramento del tracciamento respiratorio in tempo reale tramite la modalità VC:

   • Disegno: studio interventistico prospettico non comparativo.
   • Popolazione: pazienti con neoplasia epatica primaria o secondaria eleggibili per un trattamento radioterapico.
   • Metodo: i pazienti saranno ventilati in modalità VC durante il trattamento. Per ogni frazione verranno raccolti il ​​tempo di trattamento, il numero di ricostruzioni del modello di tracciamento e gli errori di correlazione del modello. Le stesse informazioni saranno estratte da una coorte retrospettiva abbinata trattata mediante monitoraggio della respirazione spontanea.
   • Esito primario: durata media di una frazione.
   • Esiti secondari: a) errori di correlazione del modello, b) accuratezza del tracciamento
   • Analisi della potenza statistica: 20 pazienti dovrebbero essere inclusi in entrambe le coorti (quella prospettica e quella retrospettiva) per dimostrare una riduzione del tempo medio di trattamento (dimensione dell'effetto = 0,6) con un t-test a 2 campioni indipendenti (una coda) per raggiungere un valore statistico potenza dell'80% (errore afa = 5%).

4. Apnea indotta meccanicamente per gated PBS-PT:

   • Disegno: studio prospettico osservazionale non comparativo.
   • Popolazione: Pazienti inclusi nello studio n°1
   • Metodo: i dati sulla posizione del tumore e il suo movimento residuo dai pazienti inclusi nello studio n°1 saranno utilizzati per calcolare la distribuzione della dose pianificata e in silico erogata con PBS PT. Il laboratorio MIRO (UCL-IREC) ha sviluppato strumenti completi per simulare l'erogazione del trattamento sulle immagini TC dei pazienti utilizzando il motore di dose Monte Carlo MCsquare [25], accoppiato con acquisizioni di file di registro [26]. In questo modo, saremo in grado di validare il nostro approccio in silico in collaborazione con IBA, come primo passo prima di condurre studi prospettici per la validazione clinica di questo approccio.
   • Esito primario: dose erogata al 95, 98 e 100% del volume di ciascun tumore.

   • Analisi statistica della potenza : non applicabile. Saranno inclusi i pazienti dello studio n°1 (Miglioramento del gating respiratorio mediante la modalità SL).

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