Mekaanisesti avustettu ja ei-invasiivinen ilmanvaihto hengitykseen liittyvien kasvainten liikkeiden lieventämiseen. (MANIV)

Liikkuvien kasvainten sädehoito kohtaa monia haasteita hengitykseen liittyvien geometristen epävarmuustekijöiden vuoksi. Hengitysamplitudi ja -taajuus voivat vaihdella syvästi ja odottamattomasti syklistä toiseen, hoitofraktion aikana (fraktioiden välinen vaihtelu) tai fraktioiden välillä (fraktioiden välinen vaihtelu) [1]. Protoniterapiassa (PT) näitä epävarmuustekijöitä pahentavat jopa protonialueen vaihtelut kuljetettujen liikkuvien kudosten sisällä sekä kasvaimen ja pisteskannaussäteen liikkeiden välinen vuorovaikutus. Nämä vaikutukset voivat ennakoimattomasti ja vakavasti vääristää annosjakaumaa ja silti rajoittaa nykyisiä PT-indikaatioita rintakehän/ylävatsan syöpien hoidossa [2, 3]. Siksi on kehitetty useita liikkeen lieventämisstrategioita:

• Marginaalistrategia: tämä lähestymistapa koostuu turvamarginaalien laskemisesta, joka sisältää liikkeisiin liittyvät epävarmuustekijät, jotka on laskettu etukäteen suunnitellusta 4D-CT-skannauksesta. Vaikka se on yksinkertainen toteuttaa, se johtaa väistämättä turhaan annosaltistukseen riskialttiille elimille [4].
• Gating Strategia: Hengitysportti koostuu säteen toimittamisesta hengityssyklin aikaikkunassa uloshengityksen tai sisäänhengityksen lopputasannelle, kun kasvain on ennalta määrätyssä vakaassa asennossa. Se estää terveiden kudosten mahdollisesti haitallisen säteilytyksen alentamalla turvamarginaaleja [4]. Deep Inspiration Breath Hold (DIBH) aikana potilasta pyydetään pitämään apneaa syvän sisäänhengityksen jälkeen porttiikkunoiden pidentämiseksi ja porttitoimenpiteen aikatehokkuuden pidentämiseksi. DIBH:sta on tullut vasemman rinnan sädehoidon standardi. Itse asiassa kasvaimen liikkeen jäädyttämisen lisäksi se siirtää sydämen pois rinnasta ja paisuttaa keuhkot, mikä mahdollistaa näiden kriittisten riskien elinten annostuksen pienentämisen [5]. Kuitenkin kaikissa kasvainkohdissa (rinta, keuhkot, maksa) nykyiset säteen toimitusajat edellyttävät tyypillisesti useita peräkkäisiä spontaaneja BH-vaiheita hoidon loppuun saattamiseen, minkä vuoksi tarvitaan monimutkaista hoitoa sisäänrakennetulla kuvantamisella kohdeasennon seuraamiseksi [6]. Lisäksi spontaanin DIBH:n toistaminen edellyttää potilaan hyvää hoitomyöntyvyyttä ja ymmärrystä, mikä voi olla este joillekin potilaille ja saattaa heikentää portituksen tarkkuutta. Erilaisia ​​tekniikoita on tutkittu kasvaimen sijainnin toistettavuuden parantamiseksi peräkkäiseen BH:hen verrattuna tai BH:n keston pidentämiseksi annoksen antamisen helpottamiseksi [7, 8, 9]. Potilas pysyy kuitenkin poikkeuksetta hengityksensä toimijana, minkä seurauksena kasvaimen asema vaihtelee BH:sta BH:hen. Tämän seurauksena tarkkuus saattaa kärsiä jäännösliikkeestä ja arvaamattomista muutoksista spontaanin hengenahdistuksen aikana.
• Seurantastrategia: tämä lähestymistapa perustuu liikkeen ennustusmalleihin, jotka on johdettu potilaan reaaliaikaisesta hengityskuviosta, mikä mahdollistaa kasvaimen liikkeen synkronoinnin säteen liikkeen kanssa. Accuray Cyberknife® on LINAC, joka on asennettu robottikäsivarteen, joka on suunniteltu reaaliaikaiseen kasvainten seurantaan. Korrelaatiomalli rakennetaan ulkoisen liikkeen, jota jatkuvasti seurataan potilaaseen asetettujen LEDien avulla, ja sisäisen kasvaimen asennon välille, jota seurataan säännöllisesti ortogonaalisilla röntgenkuvalailla. Korrelaatiomalli päivitetään aina, kun hengitysmallin muutoksista johtuvia poikkeamia ilmenee [10]. Seuranta mahdollistaa siten turvamarginaalien merkittävän pienentämisen ja hoidon jatkuvan mukauttamisen hengitysmalliin [4]. Yksittäisen fraktion pitkä toimitusaika, 60–90 minuuttia [11], rajoittaa kuitenkin sen nykyistä käyttöä kliinisessä käytännössä. Epätasainen ja toistumaton hengitys voi jälleen heikentää seurannan tarkkuutta ja edellyttää liikkeen korrelaatiomallin toistuvia päivityksiä, mikä lisää hoitoaikaa ja aiheuttaa epämukavuutta potilaalle.

Toistaiseksi mikään nykyisestä strategiasta ei tarjoa täysin tyydyttävää ratkaisua liikkeenhallintaan. Mitä tarkempi tekniikka on, sitä vähemmän tehokas se on (hoitoaika, toteutettavuus, kliinisen toteutuksen helppous) ja päinvastoin. Ottamalla potilaan hengityksen hallintaan MANIV voisi ratkaista tämän monimutkaisen ongelman. Parkes et ai. osoitti ensin, että MANIV voi turvallisesti määrätä säännöllisen hengitysmallin tajuissaan oleville ja rauhoittamattomille potilaille [12] ja se voi lieventää hengitysliikettä [13, 14]. Ryhmämme on tutkinut näitä ventilaatiotekniikoita edelleen terveillä vapaaehtoisilla [15] ja potilailla [16] laajentaakseen niiden soveltuvuutta liikkuvien kasvainten sädehoitoon. Kaksi hengitystilaa näyttävät olevan erityisen kiinnostavia sädehoidossa:

• Slow Controlled ventilation mode (SL) on mekaanisen hengityslaitteen kaksitasoinen painetila, joka saa aikaan toistettavan ja toistuvan DIBH:n ilman potilaan aktiivista osallistumista. Tämä ilmanvaihtotila tarjoaa siksi tavan parantaa hengityssuojauksen tehokkuutta ja tarkkuutta. Potilaan hyvä fyysinen kunto, hänen myötätuntonsa tai ohjeiden ymmärtäminen ei nimittäin enää olisi välttämätön edellytys hoidon toteutettavuuden kannalta. Näin ollen vapauttamalla potilaan hengityksen hallinnasta MANIV voittaisi spontaanin DIBH:n rajoitukset ja antaisi suuremmalle määrälle potilaita hyötyä tästä tekniikasta. Lisäksi perusviivan sisäinen ja välinen siirto (= keskimääräinen sijainnin vaihtelu ajan kuluessa) pienenee MANIV:lla verrattuna vapaaehtoiseen DIBH:hen [15], ja sen pitäisi parantaa avainnusmenettelyn tarkkuutta. MANIV helpottaa siten sekä sisäistä kuvantamista potilaan paikannuksessa että säteen toimitustarkkuutta. Protonihoidon yhteydessä kasvaimen liikkeen jäädyttäminen SL-moodin ansiosta mahdollistaisi rintakehän ja vatsan kasvaimien hoidon vähentämällä rajusti liikkeisiin liittyviä geometrisia epävarmuuksia, jotka ovat olleet tähän asti estäviä, jotta varmistetaan suunnitellun annosjakauman tyydyttävä kestävyys.
• Volume Controlled ventilation mode (VC) rajoittaa sekä hengitystaajuutta että hengityksen tilavuutta mitattuna potilaan spontaaneista hengitysparametreista, ja se asettaa täysin säännöllisen hengitysmallin lisäämättä kasvaimen perusviivan muutosta [15,16]. Hengitysmallin vakauttaminen ajan myötä olisi hyödyllistä seurantastrategian kannalta. Voimme olettaa, että MANIV:n määräämät säännölliset hengitys- ja kasvainliikkeet vähentäisivät mallipäivitysten määrää ja kokonaishoidon kestoa, mikä lisää merkittävästi tekniikan tehokkuutta. Vähemmässä määrin myös tekniikan tarkkuus parantuisi [17].

Yhteenvetona voidaan todeta, että ryhmämme on jo osoittanut, että MANIV oli toteutettavissa ja turvallinen pienille vapaaehtoisten ja potilaiden ryhmille, ja se paransi merkittävästi reaaliaikaisella dynaamisella MRI:llä seurattavan hengitykseen liittyvän liikkeen tai BH:n säännöllisyyttä [15,16]. Näiden erittäin rohkaisevien prekliinisten tulosten perusteella MANIV saattaa näin ollen yksinkertaistaa ja parantaa huomattavasti kaikkia liikkeenhallintastrategioita sekä fotoni- että protonihoidoissa. Todellisissa hoitoolosuhteissa tarvitaan kuitenkin edelleen kliinisiä lisätutkimuksia sen käytön validoimiseksi kliiniseen rutiiniin. Näitä ovat ventilaattorin kliininen käyttöönotto LINAC-ympäristössä ja MANIV:n lisäarvon kvantifiointi edellä mainituille lieventämistekniikoille.

Tutkimusprojekti Suunnittelemme ensin MANIV:n käyttöönottoa potilastyönkulussa ja validoimaan ja optimoimaan sisäisen kuvantamismenettelymme jäännösliikkeen tai liikkeen säännöllisyyden mittaamiseksi. Tämän jälkeen teemme 4 kliinistä tutkimusta, joista jokainen tutkii MANIV:n lisäarvoa tietylle liikkeenhallintastrategialle.

A) Prekliininen vaihe:

MANIV on liitetty LINACidemme valvontahuoneeseen MANIV-hengitysparametrien valvomiseksi. Jakeen sisäistä liikettä tarkkaillaan portitushoitojen aikana käyttämällä Cone-Beam CT:tä (CBCT). Näiden laitteiden liikkeen laskeminen edellyttää kokeellisten matemaattisten mallien käyttöä kasvaimen kolmiulotteisen liikeradan päättelemiseksi sen kaksiulotteisista röntgensäteiden projektioista. Kirjallisuudessa on raportoitu viisi mallia [18, 19, 20, 21, 22]. Poulsenin et al [22], joka perustuu todennäköisyyslaskentaan, on tarkin alimillimetrisellä jäännösvirheellä [23]. Olemme jo validoineet tämän menetelmän ympäristössämme hoitokoneissamme dynaamisella rintakehän phantomilla (malli 008A CIRS®), ja pystymme nyt analysoimaan fraktion sisäistä liikettä LINACillamme hoidettujen potilaiden kuvantamistiedoista.

B) Kliininen vaihe:

Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa potilaan subjektiivista ja objektiivista sietokykyä seurataan MANIV-tutkimuksen aikana mukavuuskyselylomakkeilla (Likert-asteikko ja visuaalinen analoginen asteikko) ja elintärkeillä parametreilla (syke, SpO2, etCO2). Tilastollinen tehoanalyysi suoritettiin käyttämällä PASS 14.0.7 -tilastoohjelmistoa.

1. Hengitysportin parantaminen MANIV-indusoidulla DIBH:lla maksa- ja keuhkosyöpien RT:ssä:

   • Suunnittelu: Ei-vertaileva prospektiivinen interventiotutkimus.
   • Populaatio: Potilaat, joilla on primaarinen tai sekundaarinen maksan tai keuhkojen neoplasia, jotka ovat kelvollisia sädehoitoon.
   • Menetelmä: Säteilytystä tapahtuu MANIV:n (Bellavista 1000, IMTMedical®) aiheuttaman DIBH:n aikana SL-tilassa. Lisätään happea (FiO2 60 %) DIBH:n keston pidentämiseksi turvallisesti ja helposti 40-50 sekuntiin, jotta hoitosäde voidaan toimittaa täydellisesti [13]. Ennen hoitoa interventioradiologi implantoi kasvaimeen säteilyä läpäisemättömän fiduaalin, joka helpottaa kasvaimen sijainnin seurantaa laivan kuvantamisesta. Jäljellä oleva kasvaimen perusviivan siirtymä ja liike mitataan siten säteen toimituksen aikana, ja niitä käytetään laskemaan uudelleen optimaaliset turvallisuusmarginaalit, jotka varmistavat riittävän annoksen kattavuuden vähintään 90 % kasvaimista kirjallisuuden suositusten mukaisesti [24]. Vertaamme myös näitä MANIV-olosuhteissa laskettuja turvamarginaaleja vapaasti hengittävässä tilassa rutiininomaisesti käytettyihin (sovitetusta retrospektiivisestä kohortista) arvioidaksemme voittomarginaalin pienenemisen.
   • Ensisijainen tulos: Hoidon loppuunsaattamisen toteutettavuus mekaanisella ilmanvaihdolla.
   • Toissijainen tulos: a) Määrätyn annoksen saaneiden kasvainten osuus. b) Turvamarginaalien uudelleenlaskenta MANIV:iin SL-tilassa ja marginaalin pienentäminen verrattuna perinteiseen vapaasti hengittävään RT:hen.
   • Tilastollinen tehoanalyysi: Kun otetaan huomioon hyvät ja huonot 85 %:n ja 50 %:n toteutettavuusrajat ja olettaen, että vähintään 75 % potilaspopulaatiosta saisi hoidon loppuun ehdotetulla tekniikalla, tarvitaan yhteensä 16 potilasta (alfa-taso 0,05). ja beetataso 0,9 ).

2. Hengitysportin parantaminen MANIV-indusoidulla DIBH:lla rintojen RT:ssä:

   • Suunnittelu: Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa on tasatodennäköinen satunnaistaminen neljän kahdessa haarassa: interventiohaara hoidetaan MANIV-indusoidulla DIBH:lla ja kontrollihaara spontaanilla DIBH:lla
   • Populaatio: Potilaat, joilla on vasemman rinnan neoplasia, jotka ovat kelvollisia sädehoitoon.
   • Menetelmä: Interventiohaarassa olevia potilaita hoidetaan samoissa olosuhteissa kuin edellä on kuvattu. Optista pintakuvausta (VisionRT® - Identify®) käytetään rintojen asennon reaaliaikaiseen seurantaan säteen toimituksen aikana. Näiden tietojen perusteella keskimääräistä rintojen siirtymää verrataan kahden käsivarren välillä. Myös suunniteltu annos riskielimille (sydän, keuhkot) lasketaan ja sitä verrataan molempien käsivarsien välillä. Muunnossuhde DIBH-tekniikasta vapaahengityshoitoon analysoidaan jokaisessa käsivarressa DIBH-strategian tehokkuuden korvikkeena. Hoito suoritetaan todellakin vapaasti hengittämällä, kun potilas ei pysty pitämään DIBH:ta tarpeeksi pitkään hoidon antamista varten.
   • Ensisijainen tulos: rintarauhasen keskimääräiset siirtymät hoidon aikana.
   • Toissijaiset tulokset: a) Suunniteltu annos riskialttiisiin elimiin (erityisesti sydämeen ja keuhkoihin) b) vapaaseen hengitykseen siirtymisen osuus kummassakin käsivarressa.
   • Tilastollinen tehoanalyysi: 27 potilasta tulisi sisällyttää kuhunkin käsivarteen, jotta voidaan määrittää 1 mm:n lisäpoikkeama maitorauhasessa hoidon aikana (non-inferiority margin 1 mm) käyttämällä riippumatonta 2 näytteen suhteellista t-testiä (yksihäntäinen) saavuttaa 95 prosentin tilastollinen teho (alfavirhe = 2,5 %).

3. Hengityksen reaaliaikaisen seurannan parantaminen VC-tilan avulla:

   • Suunnittelu: Ei-vertaileva prospektiivinen interventiotutkimus.
   • Populaatio: Potilaat, joilla on primaarinen tai sekundaarinen maksaneoplasia, jotka voivat saada sädehoitoa.
   • Menetelmä: Potilaita ventiloidaan VC-tilassa hoidon aikana. Jokaisesta fraktiosta kerätään käsittelyaika, seurantamallin rekonstruktioiden lukumäärä ja mallin korrelaatiovirheet. Samat tiedot saadaan sovitetusta retrospektiivisestä kohortista, jota käsitellään spontaanin hengityksen seurannan avulla.
   • Ensisijainen tulos: Murto-osan keskimääräinen kesto.
   • Toissijaiset tulokset: a) Mallin korrelaatiovirheet, b) seurannan tarkkuus
   • Tilastollinen tehoanalyysi: 20 potilasta tulisi sisällyttää molempiin kohortteihin (prospektiiviseen ja retrospektiiviseen), jotta voidaan osoittaa keskimääräisen hoitoajan lyheneminen (vaikutuksen koko = 0,6) riippumattomalla 2 näytteen t-testillä (yksi pyrstö) tilastollisen tuloksen saavuttamiseksi. teho 80 % (apha error = 5 %).

4. Mekaanisesti aikaansaadut hengityksen pidättäminen aidatulla PBS-PT:llä:

   • Suunnittelu: Ei-vertaileva havainnollinen prospektiivinen tutkimus.
   • Populaatio: Potilaat, jotka sisältyivät tutkimukseen nro 1
   • Menetelmä: tutkimukseen nro 1 kuuluvien potilaiden tietoja kasvaimen sijainnista ja sen jäännösliikkeestä käytetään laskettaessa suunniteltu ja in silico toimitettu annosjakauma PBS PT:llä. MIRO-laboratorio (UCL-IREC) on kehittänyt kattavia työkaluja, joilla simuloidaan potilaiden TT-kuvien hoidon antamista käyttämällä Monte Carlo -annosmoottoria MCsquare [25], yhdistettynä lokitiedostojen hankintaan [26]. Tällä tavalla voimme validoida lähestymistapamme in silico yhteistyössä IBA:n kanssa ensimmäisenä askeleena ennen kuin teemme tämän lähestymistavan kliinistä validointia koskevia prospektiivisia tutkimuksia.
   • Ensisijainen tulos: annos annettiin 95, 98 ja 100 % kunkin kasvaimen tilavuudesta.

   • Tilastollinen tehoanalyysi : ei sovellu. Potilaat tutkimuksesta nro 1 (hengityksen portituksen parantaminen SL-moodilla) otetaan mukaan.

     1. Dhont, J., Vandemeulebroucke, J., Burghelea, M., Poels, K., Depuydt, T., Van Den Begin, R., … Verellen, D. (2018). Hengityksen pitkä- ja lyhytaikainen vaihtelu aiheutti kasvaimen liikkeitä keuhkoissa ja maksassa sädehoitohoidon aikana. Radiotherapy and Oncology, 126(2), 339 346. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2017.09.001
     2. Bert, C. ja Durante, M. (2011). Liike sädehoidossa: hiukkashoito. Physics in Medicine and Biology, 56(16), R113 R144. https://doi.org/10.1088/0031-9155/56/16/r01
     3. Korreman, S. S. (2012). Liike sädehoidossa: fotonihoito. Physics in Medicine and Biology, 57(23), R161 R191. https://doi.org/10.1088/0031-9155/57/23/r161
     4. Wolthaus, J. W. H., Sonke, J.-J., van Herk, M., Belderbos, J. S. A., Rossi, M. M. G., Lebesque, J. V. ja Damen, E. M. F. (2008). Erilaisten strategioiden vertailu neliulotteisen tietokonetomografian käyttämiseksi keuhkosyöpäpotilaiden hoidon suunnittelussa. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 70(4), 1229 1238. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2007.11.042
     5. Nissen, H. D. ja Appelt, A. L. (2013). Parannettu sydän-, keuhko- ja tavoiteannos syvällä hengityksen pidätyksellä suuressa kliinisessä sarjassa rintasyöpäpotilaita. Radiotherapy and Oncology, 106(1), 28 32. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2012.10.016
     6. Shiinoki, T., Hanazawa, H., Yuasa, Y., Fujimoto, K., Uehara, T., & Shibuya, K. (2017). Hengitysporteilla ohjatun sädehoidon todentaminen uudella reaaliaikaisella kasvaimia jäljittävällä sädehoitojärjestelmällä elokuvan EPID-kuvien ja lokitiedoston avulla. Physics in Medicine and Biology, 62(4), 1585 1599. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa587d
     7. Bartlett, F. R., Colgan, R. M., Carr, K., Donovan, E. M., McNair, H. A., Locke, I., … Kirby, A. M. (2013). Yhdistyneen kuningaskunnan HeartSpare-tutkimus: Satunnaistettu arviointi vapaaehtoisesta syvän sisäänhengityksen pidätyksestä naisilla, jotka saavat rintojen sädehoitoa. Radiotherapy and Oncology, 108(2), 242 247. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2013.04.021
     8. Roth, J., Engenhart-Cabillic, R., Eberhardt, L., Timmesfeld, N. ja Strassmann, G. (2011). Esihapetettu hyperventiloitu hypokapninen apnean aiheuttama säteily (PHAIR) rintasyöpäpotilailla. Radiotherapy and Oncology, 100(2), 231 235. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2011.02.017
     9. Kaza, E., Dunlop, A., Panek, R., Collins, D. J., Orton, M., Symonds-Tayler, R., … Leach, M. O. (2017). Keuhkojen tilavuuden toistettavuus ABC-ohjauksella ja omatoimisella hengityksen pidätyksellä. Journal of Applied Clinical Medical Physics, 18(2), 154 162. https://doi.org/10.1002/acm2.12034
     10. Dieterich, S., Green, O. ja Booth, J. (2018). SBRT-kohteet, jotka liikkuvat hengityksen mukana. Physica Medica, 56, 19 24. https://doi.org/10.1016/j.ejmp.2018.10.021
     11. Crop, F., Lacornerie, T., Szymczak, H., Felin, A., Bailleux, C., Mirabel, X., & Lartigau, E. (2014). Stereotaktisen robotin sädehoitojärjestelmän hoito- ja tekninen interventioaika-analyysi. Technology in Cancer Research & Treatment, 13(1), 29 35. https://doi.org/10.7785/tcrt.2012.500359
     12. Parkes, M. J., Green, S., Stevens, A. M., Parveen, S., Stephens, R. ja Clutton-Brock, T. H. (2016). Potilaan sisäisen hengityksen vaihtelun vähentäminen sädehoitoa varten tajuissaan oleville, rauhoittamattomille syöpäpotilaille mekaanisella ventilaattorilla. The British Journal of Radiology, 89(1062), 20150741. https://doi.org/10.1259/bjr.20150741
     13. Parkes, M. J., Green, S., Stevens, A. M., Parveen, S., Stephens, R. ja Clutton-Brock, T. H. (2016b). Pidentää turvallisesti yksittäisiä hengenahdistuksia yli 5 minuuttiin syöpäpotilailla; sädehoidon toteutettavuus ja sovellukset. The British Journal of Radiology, 89(1063), 20160194. https://doi.org/10.1259/bjr.20160194
     14. West, N. S., Parkes, M. J., Snowden, C., Prentis, J., McKenna, J., Iqbal, M. S., … Walker, C. (2019). Hengitysliikkeen lieventäminen sädehoidossa: nopea, matala, ei-invasiivinen mekaaninen ilmanvaihto sisäisille rintakehäkohteille. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(4), 1004 1010. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2018.11.040
     15. Van Ooteghem, G., Dasnoy-Sumell, D., Lambrecht, M., Reychler, G., Liistro, G., Sterpin, E., & Geets, X. (2019). Mekaanisesti avustettu ei-invasiivinen ventilaatio: Askel eteenpäin säädettäessä ja parantamassa hengitykseen liittyvien liikkeiden toistettavuutta sädehoidossa. Sädehoito ja onkologia, 133, 132 139. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2018.12.026
     16. Van Ooteghem, G., Dasnoy-Sumell, D., Lee, J. A. ja Geets, X. (2019). Mekaanisesti avustettu ja ei-invasiivinen ventilaatio sädehoitoon: turvallinen tekniikka sisäisen kasvaimen liikkeen säätämiseen ja säätämiseen. Sädehoito ja onkologia, 141, 283 291. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2019.09.021
     17. Akino, Y., Sumida, I., Shiomi, H., Higashinaka, N., Murashima, Y., Hayashida, M., … Ogawa, K. (2018). CyberKnife SynchronyTM -hengitysseurantajärjestelmän tarkkuuden arviointi muovituikeella. Medical Physics, 45(8), 3506 3515. https://doi.org/10.1002/mp.13028
     18. Chi, Y., Rezaeian, N. H., Shen, C., Zhou, Y., Lu, W., Yang, M., … Jia, X. (2017). Uusi menetelmä rekonstruoida eturauhasen sisäistä liikettä volyymimoduloidussa kaarihoidossa. Physics in Medicine & Biology, 62(13), 5509 5530. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa6e37
     19. Li, R., Fahimian, B. P. ja Xing, L. (2011). Bayesilainen lähestymistapa reaaliaikaiseen 3D-kasvaimen paikantamiseen monoskooppisella röntgenkuvauksella hoidon aikana. Medical Physics, 38(7), 4205 4214. https://doi.org/10.1118/1.3598435
     20. Shieh, C.-C., Caillet, V., Dunbar, M., Keall, P. J., Booth, J. T., Hardcastle, N., … Feain, I. (2017). Bayesin lähestymistapa kolmiulotteiseen markkerittomaan kasvaimen seurantaan kV-kuvauksella keuhkojen sädehoidon aikana. Physics in Medicine and Biology, 62(8), 3065 3080. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa6393
     21. Chung, H., Poulsen, P. R., Keall, P. J., Cho, S. ja Cho, B. (2016). Implantoitujen merkkien liikeratojen rekonstruktio kartiosäde-CT-projektiokuvista käyttämällä moniulotteista korrelaatiomallinnusta. Medical Physics, 43(8Part1), 4643 4654. https://doi.org/10.1118/1.4958678
     22. Poulsen, P. R., Cho, B. ja Keall, P. J. (2008). Menetelmä kasvaimen keskimääräisen sijainnin, liikkeen suuruuden, liikekorrelaation ja liikeradan arvioimiseksi kartiosäde-CT-projektioista kuvaohjattua sädehoitoa varten. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 72(5), 1587 1596. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2008.07.037
     23. Montanaro, T., Nguyen, D. T., Keall, P. J., Booth, J., Caillet, V., Eade, T., … Shieh, C.-C. (2018). Portaaliin asennettujen röntgenpohjaisten reaaliaikaisten kohteiden seurantamenetelmien vertailu. Medical Physics, 45(3), 1222 1232. https://doi.org/10.1002/mp.12765
     24. van Herk, M., Remeijer, P., Rasch, C., & Lebesque, J. V. (2000). Oikean tavoiteannoksen todennäköisyys: annospopulaatiohistogrammit hoitomarginaalien johtamiseksi sädehoidossa. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 47(4), 1121 1135. https://doi.org/10.1016/s0360-3016(00)00518-6
     25. Souris, K., Lee, J. A. ja Sterpin, E. (2016). Nopea monikäyttöinen Monte Carlo -simulaatio protonihoitoon käyttämällä moni- ja moniytimistä prosessoriarkkitehtuuria. Medical Physics, 43(4), 1700 1712. https://doi.org/10.1118/1.4943377
     26. Toscano, S., Souris, K., Gomà, C., Barragán-Montero, A., Puydupin, S., Stappen, F. V., … Sterpin, E. (2019). Koneen lokitiedostojen epävarmuustekijöiden vaikutus protonikynäsädeskannauskäsittelyn laadunvarmistukseen. Physics in Medicine & Biology, 64(9), 095021. https://doi.org/10.1088/1361-6560/ab120c