Mekanisk assisteret og ikke-invasiv ventilation til vejrtrækningsrelateret tumorbevægelsesdæmpning. (MANIV)

Strålebehandling af mobile tumorer står over for mange udfordringer på grund af vejrtrækningsrelaterede geometriske usikkerheder. Åndedrættets amplitude og frekvens kan variere dybt og uventet fra cyklus til cyklus, under en behandlingsfraktion (intra-fraktion variation) eller mellem fraktioner (inter-fraktion variation) [1]. I protonterapi (PT) forværres disse usikkerheder endda af variationerne i protonområdet inden for det gennemkørte bevægelige væv og samspillet mellem tumoren og spotscanningsstrålens bevægelser. Disse virkninger kan uforudsigeligt og alvorligt forvrænge dosisfordelingen og stadig begrænse de nuværende indikationer af PT for thorax-/øvre abdomen cancer [2, 3]. Derfor er der udviklet adskillige bevægelsesdæmpende strategier:

• Marginstrategi: denne tilgang består i at beregne sikkerhedsmargener, der omfatter bevægelsesrelaterede usikkerheder beregnet ud fra en forudgående planlægning af 4D-CT-scanning. Selvom det er nemt at implementere, resulterer det uundgåeligt i forgæves dosiseksponering for risikoorganer [4].
• Gating-strategi: respiratorisk gating består i at levere strålen inden for et tidsvindue af vejrtrækningscyklussen, ved det endeekspiratoriske eller inspiratoriske plateau, når tumoren er i en foruddefineret stabil position. Det forhindrer potentielt skadelig bestråling af sundt væv ved at reducere sikkerhedsmargener [4]. Under Deep Inspiration Breath Hold (DIBH) bliver patienten bedt om at holde apnøer efter dybe inspirationer for at forlænge gatingvinduerne og tidseffektiviteten af ​​gatingproceduren. DIBH er blevet en standard for behandling af venstre bryststrålebehandling. Faktisk, ud over at fryse tumorbevægelsen, flytter den hjertet væk fra brystet og puster lungerne op, hvilket gør det muligt at reducere dosis til disse kritiske organer i fare [5]. Men for alle tumorsteder (bryst, lunge, lever) indebærer aktuelle stråleleveringstider typisk adskillige på hinanden følgende spontane BH for at fuldføre behandlingen, og kræver derfor kompleks håndtering med indbygget billeddannelse for at overvåge målpositionen [6]. Desuden kræver gentagelse af spontan DIBH en god patients compliance og forståelse, hvilket kan være en barriere for nogle patienter og kan forringe nøjagtigheden af ​​gatingproceduren. Forskellige teknikker er blevet undersøgt for at forbedre tumorpositionsreproducerbarheden over successive BH eller for at øge BH-varigheden for at lette dosislevering [7,8,9]. Imidlertid forbliver patienten uvægerligt aktør i hans vejrtrækning med efterfølgende uforudsigelige tumorpositionsvariationer fra BH til BH. Som en konsekvens heraf kan nøjagtigheden lide af resterende bevægelse og uforudsigelige ændringer under spontane vejrtrækninger.
• Sporingsstrategi: denne tilgang er afhængig af bevægelsesforudsigelsesmodeller afledt af patientens vejrtrækningsmønster i realtid, hvilket muliggør synkronisering af tumorbevægelsen med strålebevægelsen. Accuray Cyberknife® er en LINAC monteret på en robotarm designet til tumorsporing i realtid. En korrelationsmodel er bygget mellem ekstern bevægelse, der kontinuerligt spores af LED'er placeret på patienten, og den interne tumorposition, sporet periodisk af ortogonale røntgenbilleder. Korrelationsmodellen opdateres, når der opstår afvigelser på grund af ændringer i vejrtrækningsmønsteret [10]. Sporing gør det således muligt at reducere sikkerhedsmarginerne væsentligt og løbende tilpasse behandlingsudførelsen til vejrtrækningsmønsteret [4]. Den lange leveringstid af en enkelt fraktion, fra 60 til 90 minutter [11], begrænser dens nuværende anvendelse i klinisk praksis. Igen kan uregelmæssig og ikke-reproducerbar vejrtrækning forringe nøjagtigheden af ​​sporingen og vil kræve hyppige opdateringer af bevægelseskorrelationsmodellen på bekostning af endnu længere behandlingstid og ubehag for patienten.

Indtil nu har ingen af ​​de nuværende strategier givet en helt tilfredsstillende løsning til motion management. Jo mere nøjagtig en teknik er, jo mindre effektiv er den (behandlingstid, gennemførlighed, let klinisk implementering) og omvendt. Ved at tage kontrol over patientens vejrtrækning kunne MANIV løse dette komplekse problem. Parkes et al. viste først, at MANIV sikkert kan påtvinge bevidste og usederede patienter et regulært vejrtrækningsmønster [12], og kunne mindske åndedrætsbevægelser [13, 14]. Vores gruppe har yderligere undersøgt disse ventilationsteknikker på raske frivillige [15] og patienter [16] for at udvide deres anvendelighed til strålebehandling af bevægelige tumorer. To ventilationstilstande ser ud til at være af særlig interesse for strålebehandling:

• Den langsom kontrollerede ventilationstilstand (SL) er en to-niveau tryktilstand af den mekaniske ventilator, der inducerer reproducerbar og gentagen DIBH uden aktiv patientdeltagelse. Denne ventilationstilstand tilbyder derfor en måde at forbedre effektiviteten og nøjagtigheden af ​​respiratorisk gating. En god fysisk tilstand for patienten, hans efterlevelse eller hans forståelse af instruktionerne ville ikke længere være nødvendige forudsætninger for gennemførligheden af ​​behandlingen. Ved at fritage patienten for hans vejrtrækningskontrol ville MANIV således overvinde begrænsningerne ved spontan DIBH og ville tillade et større antal patienter at drage fordel af denne teknik. Desuden reduceres intra- og interfraktionens basislinjeforskydning (= gennemsnitlig positionsvariation over tid) med MANIV sammenlignet med frivillig DIBH [15] og skulle forbedre nøjagtigheden af ​​gatingproceduren. MANIV vil således lette både indbygget billedbehandlingsprocedure for patientpositionering og stråleleveringsnøjagtigheden. I forbindelse med protonterapi vil frysning af tumorbevægelsen takket være SL-tilstand gøre det muligt at behandle thorax- og abdominaltumorer ved drastisk at reducere de bevægelsesrelaterede geometriske usikkerheder, der har været uoverkommelige indtil nu for at sikre en tilfredsstillende robusthed af den planlagte dosisfordeling.
• Volume Controlled ventilation mode (VC) begrænser både vejrtrækningshastighed og tidalvolumen målt ud fra patientens spontane vejrtrækningsparametre og pålægger et fuldstændigt regelmæssigt vejrtrækningsmønster uden at øge tumorbaseline-forskydningen [15,16]. Stabilisering af åndedrætsmønsteret over tid ville være gavnligt for sporingsstrategien. Vi kan antage, at den regelmæssige vejrtrækning og tumorbevægelser pålagt af MANIV ville reducere antallet af modelopdateringer og den overordnede behandlingsvarighed med en væsentlig gevinst i effektiviteten af ​​teknikken. I mindre grad ville teknikkens nøjagtighed også blive forbedret [17].

Sammenfattende har vores gruppe allerede vist, at MANIV var gennemførligt og sikkert på små kohorter af frivillige og patienter, og signifikant forbedret regelmæssigheden af ​​vejrtrækningsrelateret bevægelse eller BH overvåget af real-time dynamisk MR [15,16]. Baseret på disse meget opmuntrende prækliniske resultater kan MANIV således forenkle og forbedre alle bevægelsesstyringsstrategier i både foton- og protonterapier betydeligt. Yderligere kliniske undersøgelser er dog stadig nødvendige under reelle behandlingsforhold for at validere dets brug til klinisk rutine. Disse omfatter den kliniske implementering af ventilatoren i et LINAC-miljø og kvantificeringen af ​​merværdien af ​​MANIV for de ovennævnte afbødningsteknikker.

Forskningsprojekt Vi planlægger først at implementere MANIV i patientens arbejdsgang og at validere og optimere vores indbyggede billedbehandlingsprocedure for at kvantificere resterende bevægelse eller bevægelsesregularitet. Derefter vil vi udføre 4 kliniske studier, der hver undersøger merværdien af ​​MANIV for en specifik motion management-strategi.

A) Præklinisk fase:

MANIV er blevet forbundet med kontrolrummet på vores LINAC'er for at overvåge MANIV-åndedrætsparametrene. Intrafraktionsbevægelse vil blive overvåget under gatingbehandlinger ved hjælp af Cone-Beam CT (CBCT). Beregning af bevægelse fra disse enheder vil kræve brug af eksperimentelle matematiske modeller til at udlede den tredimensionelle bane af en tumor fra dens todimensionelle røntgenprojektioner. Fem modeller er blevet rapporteret i litteraturen [18,19,20,21,22]. Den af ​​Poulsen et al [22] baseret på en probabilistisk tilgang er den mest nøjagtige med en submillimetrisk restfejl [23]. Vi har allerede valideret denne metode i miljøet af vores behandlingsmaskiner med et dynamisk thorax-fantom (model 008A CIRS®), og vi er nu i stand til at analysere intrafraktionsbevægelse fra billeddata fra patienter behandlet på vores LINAC'er.

B) Klinisk fase:

For alle kliniske undersøgelser vil subjektiv og objektiv patientens tolerance blive overvåget under MANIV med komfortspørgeskemaer (Likert-skalaer og visuel analog skala) og vitale parametre (Heartbeat Rate, SpO2, etCO2). Statistisk effektanalyse blev udført ved hjælp af PASS 14.0.7 statistisk software.

1. Forbedring af respiratorisk gating med MANIV-induceret DIBH til lever- og lungecancer RT:

   • Design: Ikke-komparativ prospektiv interventionsundersøgelse.
   • Population: Patienter med primær eller sekundær hepatisk eller pulmonal neoplasi, der er kvalificeret til strålebehandling.
   • Metode: Bestråling vil finde sted under DIBH induceret af MANIV (Bellavista 1000, IMTMedical®) med SL-tilstand. Oxygen vil blive tilføjet (FiO2 60%) for sikkert og nemt at forlænge DIBH-varigheden op til 40-50 sekunder for at tillade fuldstændig levering af en behandlingsstråle [13]. Forud for behandling vil en radioopak fiducial blive implanteret i tumoren af ​​en interventionel radiolog for at lette tumorpositionsovervågningen fra indbygget billeddannelse. Resterende tumorbaselineforskydning og bevægelse vil således blive målt under strålelevering og brugt til at genberegne de optimale sikkerhedsmargener, der sikrer en tilstrækkelig dosisdækning af mindst 90 % af tumorerne, ifølge litteraturanbefalinger [24]. Vi vil også sammenligne disse sikkerhedsmargener beregnet under MANIV-tilstand med dem, der rutinemæssigt anvendes i fri vejrtrækning (fra en matchet retrospektiv kohorte) for at estimere gevinsten i form af marginreduktion.
   • Primært resultat: Mulighed for afslutning af behandling med mekanisk ventilation.
   • Sekundært resultat: a) Andel af tumorer, der får den foreskrevne dosis. b) Genberegning af sikkerhedsmarginer tilpasset MANIV i SL-tilstand og marginreduktion sammenlignet med konventionel frit åndedræt RT.
   • Statistisk effektanalyse: I betragtning af en god og dårlig gennemførlighedstærskel på henholdsvis 85 % og 50 % og forudsat at mindst 75 % af patientpopulationen vil fuldføre deres behandling med den foreslåede teknik, er der behov for i alt 16 patienter (alfa-niveau på 0,05) og beta-niveau på 0,9).

2. Forbedring af respiratorisk gating med MANIV-induceret DIBH til bryst-RT:

   • Design: Randomiseret kontrolleret forsøg med lige sandsynlig randomisering ved blok af 4 i 2 arme: interventionsarmen vil blive behandlet med MANIV-induceret DIBH og kontrolarmen behandlet med spontan DIBH
   • Population: Patienter med neoplasi i venstre bryst, der er berettiget til behandling med strålebehandling.
   • Metode: Patienter i interventionsarmen vil blive behandlet under de samme forhold som beskrevet ovenfor. Optisk overfladebilleddannelse (VisionRT® - Identify®) vil blive brugt til at overvåge brystets position i realtid under strålelevering. Baseret på denne information vil den gennemsnitlige brystforskydning blive sammenlignet mellem de to arme. Den planlagte dosis til de udsatte organer (hjerte, lunge) vil også blive beregnet og sammenlignet mellem begge arme. Konverteringsforholdet fra DIBH-teknikken til en fri vejrtrækningsbehandling vil blive analyseret i hver arm som et surrogat af DIBH-strategiens effektivitet. Behandlingen vil faktisk blive udført i fri vejrtrækning, når patienten ikke vil være i stand til at holde en DIBH i tilstrækkelig lang tid til at afgive behandlingen.
   • Primært resultat: gennemsnitlige forskydninger af mælkekirtlen under behandling.
   • Sekundære resultater: a) Planlagt dosis til risikoorganer (især hjerte og lunger) b) Andel af konvertering til frit åndedræt i hver arm.
   • Statistisk effektanalyse: 27 patienter bør inkluderes i hver arm for at bestemme en yderligere afvigelse på 1 mm af mælkekirtlen under behandlingen (ikke-underlegenhedsmargin på 1 mm) ved brug af en uafhængig t-test med 2 prøver (en-halet) i forhold til nå en statistisk potens på 95 % (alfafejl = 2,5 %).

3. Forbedring af respiratorisk realtidssporing med VC-tilstand:

   • Design: Ikke-komparativ prospektiv interventionsundersøgelse.
   • Population: Patienter med primær eller sekundær hepatisk neoplasi, der er berettiget til strålebehandling.
   • Metode: Patienter vil blive ventileret med VC-tilstand under deres behandling. For hver fraktion vil behandlingstiden, antallet af rekonstruktioner af sporingsmodellen og modellens korrelationsfejl blive indsamlet. Den samme information vil blive udtrukket fra en matchet retrospektiv kohorte behandlet ved sporing i spontan vejrtrækning.
   • Primært resultat: Gennemsnitlig varighed af en brøkdel.
   • Sekundære resultater: a) Korrelationsfejl i modellen, b) nøjagtighed af sporingen
   • Statistisk styrkeanalyse: 20 patienter bør inkluderes i begge kohorter (den prospektive og retrospektive) for at demonstrere en reduktion af den gennemsnitlige behandlingstid (effektstørrelse = 0,6) med en uafhængig t-test med 2 prøver (en hale) for at nå en statistisk effekt på 80 % (apha-fejl = 5 %).

4. Mekanisk inducerede vejrtrækninger for gated PBS-PT:

   • Design: Ikke-komparativ observationel prospektiv undersøgelse.
   • Population: Patienter inkluderet i undersøgelse nr. 1
   • Metode: data om tumorposition og dens resterende bevægelse fra patienter inkluderet i undersøgelse nr. 1 vil blive brugt til at beregne den planlagte og i silico leverede dosisfordeling med PBS PT. MIRO-laboratoriet (UCL-IREC) har udviklet omfattende værktøjer til simulering af behandlingslevering på patienters CT-billeder ved hjælp af Monte Carlo-dosismotoren MCsquare [25], kombineret med logfil-opsamlinger [26]. På denne måde vil vi være i stand til at validere vores tilgang i silico i samarbejde med IBA, som et første skridt inden vi udfører prospektive forsøg til den kliniske validering af denne tilgang.
   • Primært resultat: dosis leveret ved 95, 98 og 100 % af hver tumors volumen.

   • Statistisk effektanalyse: ikke anvendelig. Patienter fra undersøgelse nr. 1 (Forbedring af respiratorisk gating ved SL-tilstand) vil blive inkluderet.

     1. Dhont, J., Vandemeulebroucke, J., Burghelea, M., Poels, K., Depuydt, T., Van Den Begin, R., … Verellen, D. (2018). Lang- og korttidsvariabiliteten af ​​vejrtrækning inducerede tumorbevægelser i lunge og lever i løbet af en strålebehandlingsbehandling. Radiotherapy and Oncology, 126(2), 339 346. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2017.09.001
     2. Bert, C., & Durante, M. (2011). Bevægelse i strålebehandling: partikelterapi. Fysik i medicin og biologi, 56(16), R113 R144. https://doi.org/10.1088/0031-9155/56/16/r01
     3. Korreman, S. S. (2012). Bevægelse i strålebehandling: fotonterapi. Fysik i medicin og biologi, 57(23), R161 R191. https://doi.org/10.1088/0031-9155/57/23/r161
     4. Wolthaus, J. W. H., Sonke, J.-J., van Herk, M., Belderbos, J. S. A., Rossi, M. M. G., Lebesque, J. V., & Damen, E. M. F. (2008). Sammenligning af forskellige strategier til brug af firedimensionel computertomografi i behandlingsplanlægning for lungekræftpatienter. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 70(4), 1229 1238. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2007.11.042
     5. Nissen, H. D., & Appelt, A. L. (2013). Forbedret hjerte-, lunge- og måldosis med dyb inspiration, holder vejret i en stor klinisk serie af brystkræftpatienter. Stråleterapi og onkologi, 106(1), 28 32. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2012.10.016
     6. Shiinoki, T., Hanazawa, H., Yuasa, Y., Fujimoto, K., Uehara, T., & Shibuya, K. (2017). Verifikation af respiratorisk styret strålebehandling med nyt tumorsporende strålebehandlingssystem i realtid ved hjælp af cine EPID-billeder og en logfil. Physics in Medicine and Biology, 62(4), 1585 1599. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa587d
     7. Bartlett, F. R., Colgan, R. M., Carr, K., Donovan, E. M., McNair, H. A., Locke, I., … Kirby, A. M. (2013). The UK HeartSpare Study: Randomiseret evaluering af frivillig dyb-inspiratorisk vejrtrækning hos kvinder, der gennemgår bryststrålebehandling. Radiotherapy and Oncology, 108(2), 242 247. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2013.04.021
     8. Roth, J., Engenhart-Cabillic, R., Eberhardt, L., Timmesfeld, N., & Strassmann, G. (2011). Præoxygeneret hyperventileret hypokapnisk apnø-induceret stråling (PHAIR) hos brystkræftpatienter. Radiotherapy and Oncology, 100(2), 231 235. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2011.02.017
     9. Kaza, E., Dunlop, A., Panek, R., Collins, D. J., Orton, M., Symonds-Tayler, R., … Leach, M. O. (2017). Lungevolumen-reproducerbarhed under ABC-kontrol og selvopretholdt vejrtrækning. Journal of Applied Clinical Medical Physics, 18(2), 154 162. https://doi.org/10.1002/acm2.12034
     10. Dieterich, S., Green, O., & Booth, J. (2018). SBRT-mål, der bevæger sig med vejrtrækningen. Physica Medica, 56, 19 24. https://doi.org/10.1016/j.ejmp.2018.10.021
     11. Crop, F., Lacornerie, T., Szymczak, H., Felin, A., Bailleux, C., Mirabel, X., & Lartigau, E. (2014). Behandling og teknisk interventionstidsanalyse af et robottereotaktisk strålebehandlingssystem. Technology in Cancer Research & Treatment, 13(1), 29 35. https://doi.org/10.7785/tcrt.2012.500359
     12. Parkes, M. J., Green, S., Stevens, A. M., Parveen, S., Stephens, R., & Clutton-Brock, T. H. (2016). Reduktion af variationen i vejrtrækningen inden for patienten til strålebehandling hos bevidste, usederede cancerpatienter ved brug af en mekanisk ventilator. The British Journal of Radiology, 89(1062), 20150741. https://doi.org/10.1259/bjr.20150741
     13. Parkes, M. J., Green, S., Stevens, A. M., Parveen, S., Stephens, R., & Clutton-Brock, T. H. (2016b). Sikker forlængelse af enkelt åndedræt til >5 minutter hos patienter med cancer; gennemførlighed og anvendelser til strålebehandling. The British Journal of Radiology, 89(1063), 20160194. https://doi.org/10.1259/bjr.20160194
     14. West, N. S., Parkes, M. J., Snowden, C., Prentis, J., McKenna, J., Iqbal, M. S., … Walker, C. (2019). Afhjælpende åndedrætsbevægelse i strålebehandling: Hurtig, lavvandet, ikke-invasiv mekanisk ventilation til indre thoraxmål. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(4), 1004 1010. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2018.11.040
     15. Van Ooteghem, G., Dasnoy-Sumell, D., Lambrecht, M., Reychler, G., Liistro, G., Sterpin, E., & Geets, X. (2019). Mekanisk assisteret ikke-invasiv ventilation: Et skridt fremad for at modulere og forbedre reproducerbarheden af ​​vejrtrækningsrelateret bevægelse i strålebehandling. Stråleterapi og onkologi, 133, 132 139. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2018.12.026
     16. Van Ooteghem, G., Dasnoy-Sumell, D., Lee, J.A., & Geets, X. (2019). Mekanisk assisteret og ikke-invasiv ventilation til strålebehandling: En sikker teknik til at regulere og modulere intern tumorbevægelse. Radiotherapy and Oncology, 141, 283 291. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2019.09.021
     17. Akino, Y., Sumida, I., Shiomi, H., Higashinaka, N., Murashima, Y., Hayashida, M., … Ogawa, K. (2018). Evaluering af nøjagtigheden af ​​CyberKnife SynchronyTM Respiratory Tracking System ved hjælp af en plastisk scintillator. Medical Physics, 45(8), 3506 3515. https://doi.org/10.1002/mp.13028
     18. Chi, Y., Rezaeian, N. H., Shen, C., Zhou, Y., Lu, W., Yang, M., … Jia, X. (2017). En ny metode til at rekonstruere intra-fraktionel prostatabevægelse i volumetrisk moduleret bueterapi. Physics in Medicine & Biology, 62(13), 5509 5530. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa6e37
     19. Li, R., Fahimian, B.P., & Xing, L. (2011). En Bayesiansk tilgang til 3D-tumorlokalisering i realtid via monoskopisk røntgenbillede under behandlingslevering. Medical Physics, 38(7), 4205 4214. https://doi.org/10.1118/1.3598435
     20. Shieh, C.-C., Caillet, V., Dunbar, M., Keall, P.J., Booth, J.T., Hardcastle, N., … Feain, I. (2017). En Bayesiansk tilgang til tredimensionel markørløs tumorsporing ved hjælp af kV-billeddannelse under lungestrålebehandling. Fysik i medicin og biologi, 62(8), 3065 3080. https://doi.org/10.1088/1361-6560/aa6393
     21. Chung, H., Poulsen, P. R., Keall, P. J., Cho, S., & Cho, B. (2016). Rekonstruktion af implanterede markørbaner fra keglestråle-CT-projektionsbilleder ved brug af interdimensional korrelationsmodellering. Medical Physics, 43(8Del1), 4643 4654. https://doi.org/10.1118/1.4958678
     22. Poulsen, P. R., Cho, B., & Keall, P. J. (2008). En metode til at estimere middelposition, bevægelsesstørrelse, bevægelseskorrelation og bane for en tumor fra keglestråle-CT-projektioner til billedstyret strålebehandling. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 72(5), 1587 1596. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2008.07.037
     23. Montanaro, T., Nguyen, D. T., Keall, P. J., Booth, J., Caillet, V., Eade, T., … Shieh, C.-C. (2018). En sammenligning af portalmonterede røntgenbaserede målsporingsmetoder i realtid. Medical Physics, 45(3), 1222 1232. https://doi.org/10.1002/mp.12765
     24. van Herk, M., Remeijer, P., Rasch, C., & Lebesque, J. V. (2000). Sandsynligheden for korrekt måldosis: dosis-populationshistogrammer til udledning af behandlingsmargener i strålebehandling. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 47(4), 1121 1135. https://doi.org/10.1016/s0360-3016(00)00518-6
     25. Souris, K., Lee, J.A., & Sterpin, E. (2016). Hurtig multifunktionel Monte Carlo-simulering til protonterapi ved hjælp af multi- og mangekerne CPU-arkitekturer. Medical Physics, 43(4), 1700 1712. https://doi.org/10.1118/1.4943377
     26. Toscano, S., Souris, K., Gomà, C., Barragán-Montero, A., Puydupin, S., Stappen, F. V., … Sterpin, E. (2019). Indvirkningen af ​​maskinlogfilers usikkerhed på kvalitetssikringen af ​​levering af protonblyantstrålescanningsbehandling. Physics in Medicine & Biology, 64(9), 095021. https://doi.org/10.1088/1361-6560/ab120c