リファンピンと避妊インプラント

リファンピンは、歴史的に活動性結核 (TB) 感染症の治療計画の一部として処方されている抗生物質です。 米国では、活動性結核感染は時間の経過とともにまれになってきましたが、米国では最大 1,300 万人が潜在性結核感染 (LTBI) を持っている可能性があり、世界ではさらに多くの潜在性結核感染者がいると推定されています 1。 持続的な潜在性結核感染率と闘うため、米国疾病管理予防センター (CDC) は 2018 年に潜在性結核感染の最新の治療ガイドラインを発表しました 1。 この推奨される治療ガイドラインは、期間が 3 ～ 9 か月の 4 つの治療レジメンで構成されています。 CDC は、より高い患者コンプライアンスと感染除去率を達成するために、可能な場合はより短いレジメンの利用を推奨しています。 2 番目に短い期間の治療レジメン (4 か月) は、毎日のリファンピンのみで構成されます 1。

その抗結核特性に加えて、リファンピンは既知の強力なシトクロム P-450 (CYP) 3A4 酵素インデューサです。 他の強力な CYP3A4 酵素インデューサー (例: カルバマゼピン）、リファンピンは、ホルモン避妊に見られる外因性ステロイドホルモンの血清濃度に影響を与える可能性があります. リファンピンとホルモン避妊薬との相互作用に関する唯一の出版された文献は、併用経口避妊薬に焦点を当てています 3。 組み合わせた経口避妊薬の薬物動態を調査した 5 つの研究はすべて、リファンピンの同時投与により、血清エチニル エストラジオールおよびプロゲスチン濃度の有意な減少を発見しました 3。 この薬物動態効果は、併用リファンピンおよび併用ホルモン避妊法に対するCDC避妊薬使用の医学的適格基準（MEC）からのカテゴリー3の推奨（理論的または証明されたリスクは通常、利点を上回る）を正当化するのに十分なほど重要です4. この薬物動態効果は、組み合わせたホルモン避妊法の有効性と代替法の推奨について懸念を引き起こすのに十分な大きさです. これらの代替方法の 1 つは、エトノゲストレル (ENG) インプラント (Nexplanon®) であり、リファンピンの併用について CDC MEC でカテゴリー 2 の推奨事項があります4。 しかし、この推奨事項の明確化の中で、CDC MEC は、リファンピンが ENG インプラントの「有効性を低下させる可能性が高い」と警告しており、裏付けとなる証拠は提供されていません 4。

以前の研究では、強力な CYP3A4 インデューサー (カルバマゼピン) が、避妊インプラント使用者の血清エトノゲストレル濃度を臨床的に有意に低下させることがわかりました5。 研究者らは、カルバマゼピンの併用後、血清ENG濃度が90pg/mL未満であった参加者の8/10で、血清ENGの中央値が61％（範囲25〜87）減少したことを発見しました5。 現在、リファンピンと ENG インプラント間の薬物動態学的相互作用に関するデータは公開されていませんが、その同様の酵素誘導特性を考えると、リファンピンと ENG インプラントに対する CDC MEC の推奨は、避妊失敗の潜在的なリスクを過小評価している可能性があるという懸念があります。

意図しない妊娠の社会的、財政的、および医療費を考えると、研究者はリファンピンと ENG インプラントの間の薬物相互作用をよりよく理解することが不可欠です。 特に、CDC MEC4 における矛盾するカテゴリー 2 の推奨事項と明確化に照らして、リファンピンが ENG インプラントに対して潜在的に避妊の失敗を引き起こすのに十分な有意な薬物動態効果を持っているかどうかを判断するには、より多くのデータが必要です。 この情報により、世界中の医療提供者は、結核治療レジメンと同時避妊オプションの両方に関して、潜在性結核感染の治療を必要とする患者に改善されたカウンセリングを提供できるようになります。

特定の目的:

• 潜在性結核感染（LTBI）治療に使用されるリファンピンの用量（1日あたり600mg）で、避妊インプラント使用者の血清エトノゲストレル濃度に対するリファンピンの薬物動態効果を評価する
• 探索的目的 - 避妊インプラント使用者における排卵抑制（エストラジオールおよびプロゲステロン）の血清学的測定に対するリファンピンの効果を評価する

仮説：

· 研究者は、リファンピンが参加者のエトノゲストレル濃度に有意な薬物動態効果をもたらし、エトノゲストレル濃度がベースライン測定値から少なくとも 35% 減少すると仮定しています。

方法:

研究者らは、避妊インプラント使用者の血清 ENG レベルに対するリファンピンの薬物動態効果を評価するための前向き、前後の研究を提案しています。 治験責任医師は、ENG インプラントを使用する健康な女性を 12 か月以上 36 か月以内に登録します。

その後、参加者はリファンピンの 2 週間のレジメンを 1 日 600mg で開始します。 この用量は、潜在性結核感染の治療に推奨される用量であり、2 週間の持続期間で、肝酵素誘導に十分な時間をかけて定常状態のリファンピン レベルが達成されます。 すべての参加者は、2 週目の終わりに再採血のために戻ってきます。 研究者は、血清ENG濃度の計画的な測定のために、上記のように再び血清を取得します。 研究者は、血清エストラジオールとプロゲステロンの繰り返し測定のために血液サンプルも入手します。 治験責任医師は、コンプライアンスを確認するために、2回目のENG採血時に血清リファンピンレベルも測定します。 血清エストラジオール、血清プロゲステロン、および血清リファンピンのレベルはすべて、UCH 臨床検査室で測定されます。 登録の終了時に、保存されたすべての血清サンプルは匿名化され、血清 ENG 濃度測定のために Merck® 研究所に送られます。 バッチ分析は、以前に検証された液体クロマトグラフィー質量分析法を使用して実行されます。 参加者は、この研究の独自のコントロールとして機能します。

すべての参加者は、バックアップの非ホルモン避妊法を使用するか、研究中およびリファンピンの最後の投与後2週間は性交を控える必要があります。 リファンピンの半減期は 3 ～ 4 時間であるため、最後の投与から 1 ～ 2 日以内に排除されますが、治験責任医師は、インプラントの避妊効果が再開したことを確認するために 2 週間のバッファーを確保します。無防備な性交の再開を勧める前に。

すべての研究訪問は、ローリーの総合女性健康クリニックで行われます。