Rifampicina e o Implante Anticoncepcional

A rifampicina é um antibiótico historicamente prescrito como parte de um regime de tratamento para infecção ativa por tuberculose (TB). Embora as infecções ativas por tuberculose tenham se tornado mais raras nos EUA, estima-se que até 13 milhões de pessoas nos EUA possam ter infecções latentes por tuberculose (ILTBs), com números ainda maiores de ILTBs em todo o mundo1. Em esforços para combater a taxa persistente de ILTB, os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA divulgaram diretrizes de tratamento atualizadas para ILTB em 20181. Esta diretriz de tratamento recomendada consiste em quatro regimes de tratamento, variando em duração de 3 a 9 meses. O CDC recomenda a utilização de regimes mais curtos, quando possível, para obter maior adesão do paciente e taxas de eliminação de infecções. O segundo regime de tratamento de menor duração (4 meses) consiste apenas em rifampicina diária1.

Além de suas propriedades antituberculose, a rifampicina é um forte indutor da enzima 3A4 do citocromo P-450 (CYP)2. Semelhante a outros indutores fortes da enzima CYP3A4 (por exemplo, carbamazepina), a rifampicina pode afetar as concentrações séricas de hormônios esteróides exógenos encontrados na contracepção hormonal2. A única literatura publicada sobre a interação entre a rifampicina e a contracepção hormonal enfocou os anticoncepcionais orais combinados3. Cinco estudos que investigaram a farmacocinética de contraceptivos orais combinados encontraram reduções significativas nas concentrações séricas de etinilestradiol e progesterona com a coadministração de rifampicina3. Este efeito farmacocinético é significativo o suficiente para justificar uma recomendação de categoria 3 (os riscos teóricos ou comprovados geralmente superam as vantagens) dos Critérios Médicos de Elegibilidade (MEC) do CDC para Uso Contraceptivo para rifampicina concomitante e métodos contraceptivos hormonais combinados4. Este efeito farmacocinético é grande o suficiente para levantar preocupações sobre a eficácia do método anticoncepcional hormonal combinado e a recomendação de métodos alternativos. Um desses métodos alternativos é o implante de etonogestrel (ENG) (Nexplanon®), que possui recomendação de categoria 2 no CDC MEC para uso concomitante de rifampicina4. No entanto, nos esclarecimentos para esta recomendação, o CDC MEC adverte que a rifampicina "provavelmente reduz a eficácia" do implante de ENG, sem fornecer evidências de suporte4.

Trabalhos anteriores descobriram que um forte indutor de CYP3A4 (carbamazepina) causou reduções clinicamente significativas nas concentrações séricas de etonogestrel entre usuárias de implantes anticoncepcionais5. Os investigadores encontraram uma diminuição média no ENG sérico de 61% (intervalo 25-87) com 8/10 participantes apresentando concentrações séricas de ENG <90pg/mL após carbamazepina5 concomitante. Embora atualmente não haja dados publicados sobre a interação farmacocinética entre a rifampicina e o implante de ENG, dadas suas propriedades de indução enzimática semelhantes, existe a preocupação de que a recomendação do CDC MEC para rifampicina e o implante de ENG possa subestimar o risco potencial de falha contraceptiva.

Dados os custos sociais, financeiros e de saúde da gravidez indesejada, é imperativo que os investigadores entendam melhor a interação medicamentosa entre a rifampicina e o implante de ENG. Especialmente à luz da recomendação contraditória da categoria 2 e esclarecimentos no CDC MEC4, mais dados são necessários para determinar se a rifampicina tem um efeito farmacocinético significativo o suficiente no implante de ENG para potencialmente causar falha contraceptiva. Essas informações permitiriam aos profissionais de saúde em todo o mundo fornecer aconselhamento aprimorado para pacientes que precisam de tratamento para ILTB em relação ao regime de tratamento de TB e às opções contraceptivas concomitantes.

Objetivo Específico:

• Avaliar o efeito farmacocinético da rifampicina nas concentrações séricas de etonogestrel em usuárias de implantes anticoncepcionais na dose de rifampicina usada para tratamento de infecção latente por tuberculose (LTBI) (600mg por dia)
• Objetivo exploratório - avaliar o efeito da rifampicina nas medidas sorológicas de supressão ovulatória (estradiol e progesterona) em usuárias de implante anticoncepcional

Hipótese:

· Os investigadores levantam a hipótese de que a rifampicina terá um efeito farmacocinético significativo nos níveis de etonogestrel das participantes, resultando em concentrações de etonogestrel pelo menos 35% menores do que as medições basais.

Métodos:

Os investigadores propõem um estudo prospectivo, pré e pós para avaliar o efeito farmacocinético da rifampicina nos níveis séricos de ENG em usuárias de implantes anticoncepcionais. Os investigadores irão inscrever mulheres saudáveis ​​usando um implante de ENG por pelo menos 12 meses e não mais que 36 meses.

Os participantes iniciarão um regime de 2 semanas de rifampicina a 600 mg por dia. Esta dose é a dose recomendada para o tratamento da ILTB e a duração de 2 semanas atingirá os níveis de estado de equilíbrio da rifampicina com tempo adequado para a indução das enzimas hepáticas. Todos os participantes retornarão no final da segunda semana para repetir a coleta de sangue. Os investigadores obterão novamente o soro conforme descrito acima para a medição planejada das concentrações séricas de ENG. Os investigadores também obterão amostras de sangue para medições repetidas de estradiol e progesterona séricos. Os investigadores também medirão o nível sérico de rifampicina no momento da segunda coleta de sangue ENG para confirmar a adesão. Os níveis séricos de estradiol, progesterona sérica e rifampicina sérica serão medidos no Laboratório Clínico da UCH. Na conclusão da inscrição, todas as amostras de soro armazenadas serão desidentificadas e enviadas para um laboratório da Merck® para medição da concentração sérica de ENG. A análise dos lotes será realizada por cromatografia líquida, método de espectrometria de massa previamente validado. Os participantes servirão como seus próprios controles para este estudo.

Todos os participantes deverão usar um método anticoncepcional não hormonal de apoio ou abster-se de relações sexuais durante o estudo e por 2 semanas após a última dose de rifampicina. A rifampicina tem uma meia-vida de 3-4 horas e, portanto, será eliminada dentro de 1-2 dias após a última dose, mas os investigadores permitirão 2 semanas completas de tampão para garantir que o efeito contraceptivo do implante seja reiniciado antes de recomendar a retomada de relações sexuais desprotegidas.

Todas as visitas do estudo ocorrerão na Clínica de Saúde Integral da Mulher em Lowry.