Rifampiini ja ehkäisyimplantti

Rifampiini on antibiootti, jota on historiallisesti määrätty osana aktiivisen tuberkuloosi-infektion (TB) hoitoa. Vaikka aktiiviset tuberkuloositartunnat ovat ajan myötä muuttuneet harvinaisemmiksi Yhdysvalloissa, on arvioitu, että jopa 13 miljoonalla ihmisellä Yhdysvalloissa voi olla piileviä tuberkuloosiinfektioita (LTBI), ja LTBI-infektioita on vielä enemmän maailmanlaajuisesti1. Pyrkiessään torjumaan LTBI:n jatkuvaa esiintymistä Yhdysvaltain tautien valvonta- ja ehkäisykeskukset (CDC) julkaisivat päivitetyt hoitoohjeet LTBI:lle vuonna 20181. Tämä suositeltu hoito-ohje koostuu neljästä hoito-ohjelmasta, joiden kesto vaihtelee 3–9 kuukauden välillä. CDC suosittelee lyhyempien hoito-ohjelmien käyttöä mahdollisuuksien mukaan, jotta saavutetaan suurempi potilaiden hoitomyöntyvyys ja infektioiden selviämisaste. Toiseksi lyhyin hoito-ohjelma (4 kuukautta) sisältää vain päivittäisen rifampiinin1.

Antituberkulaaristen ominaisuuksiensa lisäksi rifampiini on tunnettu vahva sytokromi P-450 (CYP) 3A4 -entsyymin indusoija2. Samanlaisia ​​kuin muutkin vahvat CYP3A4-entsyymi-induktorit (esim. karbamatsepiini), rifampiini voi vaikuttaa hormonaalisessa ehkäisyssä esiintyvien eksogeenisten steroidihormonien pitoisuuksiin seerumissa2. Ainoa julkaistu kirjallisuus rifampiinin ja hormonaalisen ehkäisyn vuorovaikutuksesta on keskittynyt yhdistelmäehkäisyvalmisteisiin3. Viidessä tutkimuksessa, joissa tutkittiin yhdistelmäehkäisytablettien farmakokinetiikkaa, havaittiin merkittäviä seerumin etinyyliestradiolin ja progestiinipitoisuuksien alenemista rifampiinin samanaikaisen käytön yhteydessä3. Tämä farmakokineettinen vaikutus on riittävän merkittävä oikeuttaakseen luokan 3 suosituksen (teoreettiset tai todistetut riskit ovat yleensä etuja suuremmat) CDC:n lääketieteellisen kelpoisuuskriteerien (MEC) mukaan ehkäisyvalmisteiden samanaikaiselle rifampiinille ja yhdistelmäehkäisymenetelmille4. Tämä farmakokineettinen vaikutus on riittävän suuri herättämään huolta yhdistetyn hormonaalisen ehkäisymenetelmän tehokkuudesta ja suosittelemaan vaihtoehtoisia menetelmiä. Yksi näistä vaihtoehtoisista menetelmistä on etonogestreeli (ENG) -implantti (Nexplanon®), jolla on CDC MEC:n luokan 2 suositus rifampiinin samanaikaisesta käytöstä4. CDC:n MEC kuitenkin varoittaa tämän suosituksen selvennyksistä, että rifampiini "todennäköisesti heikentää" ENG-implanttien tehokkuutta, ilman todisteita4.

Aikaisemmissa tutkimuksissa havaittiin, että vahva CYP3A4:n indusoija (karbamatsepiini) aiheutti kliinisesti merkittävän seerumin etonogestreelipitoisuuden laskun ehkäisyimplanttien käyttäjien keskuudessa5. Tutkijat havaitsivat seerumin ENG:n alenemisen mediaaniksi 61 % (vaihteluväli 25–87), ja 8/10 osallistujalla seerumin ENG-pitoisuus oli < 90 pg/ml samanaikaisen karbamatsepiinin jälkeen5. Vaikka rifampiinin ja ENG-implanttien farmakokineettisistä yhteisvaikutuksista ei ole tällä hetkellä julkaistuja tietoja, koska sen samanlaiset entsyymi-induktioominaisuudet otetaan huomioon, on huolestuttavaa, että CDC:n MEC-suositus rifampiinista ja ENG-implantista saattaa aliarvioida ehkäisyn epäonnistumisen riskin.

Ottaen huomioon ei-toivottujen raskauksien sosiaaliset, taloudelliset ja terveydenhuollon kustannukset, on välttämätöntä, että tutkijat ymmärtävät paremmin rifampiinin ja ENG-implanttien välisen huumeiden välisen vuorovaikutuksen. Erityisesti CDC:n MEC4:n ristiriitaisen kategorian 2 suosituksen ja selvennyksen valossa tarvitaan lisää tietoja sen määrittämiseksi, onko rifampiinilla riittävän merkittävä farmakokineettinen vaikutus ENG-implanttiin, jotta se voi mahdollisesti aiheuttaa ehkäisyn epäonnistumisen. Näiden tietojen avulla terveydenhuollon tarjoajat ympäri maailmaa voisivat tarjota parempaa neuvontaa LTBI-hoitoa tarvitseville potilaille koskien sekä tuberkuloosin hoito-ohjelmaa että samanaikaisia ​​ehkäisyvaihtoehtoja.

Erityinen tavoite:

• Arvioida rifampiinin farmakokineettistä vaikutusta seerumin etonogestreelipitoisuuksiin ehkäisyimplanttien käyttäjien rifampiiniannoksella, jota käytetään latentin tuberkuloosiinfektion (LTBI) hoitoon (600 mg päivässä)
• Tutkiva tavoite - arvioida rifampiinin vaikutusta ovulaation suppression serologisiin mittareihin (estradioli ja progesteroni) ehkäisyimplanttien käyttäjillä

Hypoteesi:

· Tutkijat olettavat, että rifampiinilla on merkittävä farmakokineettinen vaikutus osallistujien etonogestreelitasoihin, jolloin etonogestreelipitoisuudet pienenevät vähintään 35 % lähtötason mittauksista.

Menetelmät:

Tutkijat ehdottavat prospektiivista, pre- ja post-tutkimusta rifampiinin farmakokineettisen vaikutuksen arvioimiseksi seerumin ENG-tasoissa ehkäisyimplanttien käyttäjillä. Tutkijat rekisteröivät terveitä naisia, jotka käyttävät ENG-implanttia vähintään 12 kuukauden ja enintään 36 kuukauden ajan.

Osallistujat aloittavat sitten 2 viikon rifampiinihoidon annoksella 600 mg päivässä. Tämä annos on suositeltu annos LTBI:n hoitoon, ja 2 viikon kestolla saavutetaan vakaan tilan rifampiinitasot ja riittävästi aikaa maksaentsyymien induktiolle. Kaikki osallistujat palaavat toisen viikon lopussa toistuvaan verikokeeseen. Tutkijat hankkivat jälleen seerumin edellä kuvatulla tavalla seerumin ENG-pitoisuuksien suunniteltua mittausta varten. Tutkijat ottavat myös verinäytteitä seerumin estradiolin ja progesteronin toistuvia mittauksia varten. Tutkijat mittaavat myös seerumin rifampiinitason toisen ENG-verenoton yhteydessä varmistaakseen noudattamisen. Seerumin estradioli-, progesteroni- ja seerumin rifampiinipitoisuudet mitataan kaikki UCH:n kliinisessä laboratoriossa. Ilmoittautumisen päätyttyä kaikkien tallennettujen seeruminäytteiden tunniste poistetaan ja lähetetään Merck®-laboratorioon seerumin ENG-pitoisuuden mittausta varten. Eräanalyysi suoritetaan käyttämällä nestekromatografiamassaspektrometriamenetelmää, joka on aiemmin validoitu. Osallistujat toimivat omana kontrollinaan tässä tutkimuksessa.

Kaikkien osallistujien on käytettävä joko ei-hormonaalista syntyvyyden ehkäisymenetelmää tai pidättäydyttävä yhdynnästä tutkimuksen aikana ja 2 viikon ajan viimeisen rifampiiniannoksen jälkeen. Rifampiinin puoliintumisaika on 3-4 tuntia, joten se eliminoituu 1-2 päivän kuluessa viimeisestä annoksesta, mutta tutkijat antavat täyden 2 viikon puskurin varmistaakseen, että implantin ehkäisyvaikutus on alkanut uudelleen. ennen kuin suosittelet jatkamaan suojaamatonta yhdyntää.

Kaikki opintokäynnit tehdään Comprehensive Women's Health Clinicissä Lowryssa.