Rifampin und das Verhütungsimplantat

Rifampin ist ein Antibiotikum, das in der Vergangenheit als Teil eines Behandlungsschemas für eine Infektion mit aktiver Tuberkulose (TB) verschrieben wurde. Obwohl aktive TB-Infektionen in den USA im Laufe der Zeit seltener geworden sind, leiden schätzungsweise bis zu 13 Millionen Menschen in den USA an latenten TB-Infektionen (LTBIs), wobei weltweit sogar noch mehr LTBIs auftreten1. Um die anhaltende Rate von LTBI zu bekämpfen, veröffentlichten die US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 2018 aktualisierte Behandlungsrichtlinien für LTBI1. Diese empfohlene Behandlungsrichtlinie besteht aus vier Behandlungsschemata mit unterschiedlicher Dauer von 3 bis 9 Monaten. Die CDC empfiehlt, wann immer möglich, kürzere Regime zu verwenden, um eine höhere Patienten-Compliance und Infektionsfreiheitsraten zu erreichen. Das Behandlungsregime mit der zweitkürzesten Dauer (4 Monate) besteht nur aus täglichem Rifampin1.

Neben seinen antituberkulösen Eigenschaften ist Rifampin ein bekannter starker Induktor des Cytochrom P-450 (CYP) 3A4-Enzyms2. Ähnlich wie bei anderen starken CYP3A4-Enzyminduktoren (z. Carbamazepin) kann Rifampin die Serumkonzentrationen von exogenen Steroidhormonen beeinflussen, die bei der hormonellen Empfängnisverhütung gefunden werden2. Die einzige veröffentlichte Literatur zur Wechselwirkung zwischen Rifampin und hormoneller Empfängnisverhütung konzentriert sich auf kombinierte orale Kontrazeptiva3. Fünf Studien, die die Pharmakokinetik von kombinierten oralen Kontrazeptiva untersuchten, fanden alle signifikante Verringerungen der Ethinylestradiol- und Gestagenkonzentrationen im Serum bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampin3. Diese pharmakokinetische Wirkung ist signifikant genug, um eine Empfehlung der Kategorie 3 (theoretische oder nachgewiesene Risiken überwiegen in der Regel die Vorteile) der CDC Medical Eligibility Criteria (MEC) for Contraceptive Use für die gleichzeitige Anwendung von Rifampin und kombinierten hormonellen Verhütungsmethoden zu rechtfertigen4. Diese pharmakokinetische Wirkung ist groß genug, um Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit kombinierter hormoneller Verhütungsmethoden und der Empfehlung alternativer Methoden zu wecken. Eine dieser alternativen Methoden ist das Etonogestrel (ENG)-Implantat (Nexplanon®), das von der CDC MEC für die gleichzeitige Anwendung von Rifampin in Kategorie 2 empfohlen wird4. In den Erläuterungen zu dieser Empfehlung warnt die CDC MEC jedoch, dass Rifampin „wahrscheinlich die Wirksamkeit“ des ENG-Implantats verringert, ohne dass unterstützende Beweise vorgelegt werden4.

Frühere Arbeiten ergaben, dass ein starker CYP3A4-Induktor (Carbamazepin) eine klinisch signifikante Verringerung der Etonogestrel-Serumkonzentrationen bei Anwenderinnen von Verhütungsimplantaten verursachte5. Die Forscher fanden eine mittlere Abnahme des Serum-ENG von 61 % (Bereich 25–87) bei 8/10 Teilnehmern mit Serum-ENG-Konzentrationen < 90 pg/ml nach gleichzeitiger Carbamazepin5. Obwohl derzeit keine veröffentlichten Daten zur pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen Rifampin und dem ENG-Implantat vorliegen, gibt es angesichts seiner ähnlichen enzyminduzierenden Eigenschaften Bedenken, dass die CDC MEC-Empfehlung für Rifampin und das ENG-Implantat das potenzielle Risiko für ein Versagen der Empfängnisverhütung unterschätzen könnte.

Angesichts der sozialen, finanziellen und gesundheitlichen Kosten ungewollter Schwangerschaften ist es unbedingt erforderlich, dass die Prüfärzte die Arzneimittelwechselwirkung zwischen Rifampin und dem ENG-Implantat besser verstehen. Insbesondere angesichts der widersprüchlichen Empfehlung der Kategorie 2 und der Klarstellung im CDC MEC4 sind weitere Daten erforderlich, um festzustellen, ob Rifampin eine ausreichend signifikante pharmakokinetische Wirkung auf das ENG-Implantat hat, um möglicherweise ein Versagen der Empfängnisverhütung zu verursachen. Diese Informationen würden es Gesundheitsdienstleistern auf der ganzen Welt ermöglichen, Patienten, die eine Behandlung für LTBI benötigen, sowohl in Bezug auf ihr TB-Behandlungsschema als auch in Bezug auf ihre gleichzeitigen Verhütungsmöglichkeiten besser zu beraten.

Spezifisches Ziel:

• Bewertung der pharmakokinetischen Wirkung von Rifampin auf die Etonogestrel-Serumkonzentrationen bei Anwenderinnen kontrazeptiver Implantate in der Dosis von Rifampin, die zur Behandlung einer latenten Tuberkuloseinfektion (LTBI) verwendet wird (600 mg pro Tag)
• Untersuchungsziel - Bewertung der Wirkung von Rifampin auf serologische Messungen der Ovulationsunterdrückung (Östradiol und Progesteron) bei Trägerinnen von Verhütungsimplantaten

Hypothese:

· Die Forscher gehen davon aus, dass Rifampin eine signifikante pharmakokinetische Wirkung auf die Etonogestrel-Spiegel der Teilnehmer haben wird, was zu einer Verringerung der Etonogestrel-Konzentration um mindestens 35 % gegenüber den Ausgangsmessungen führen wird.

Methoden:

Die Prüfärzte schlagen eine prospektive Vor- und Nachstudie vor, um die pharmakokinetische Wirkung von Rifampin auf die Serum-ENG-Spiegel bei Anwenderinnen von Verhütungsimplantaten zu bewerten. Die Ermittler werden gesunde Frauen einschreiben, die mindestens 12 Monate und nicht länger als 36 Monate ein ENG-Implantat verwenden.

Die Teilnehmer beginnen dann mit einer 2-wöchigen Behandlung mit Rifampin mit 600 mg pro Tag. Diese Dosis ist die empfohlene Dosis für die Behandlung von LTBI und eine Dauer von 2 Wochen wird einen Steady-State-Rifampin-Spiegel mit ausreichend Zeit für die Induktion von Leberenzymen erreichen. Alle Teilnehmer kehren dann am Ende der zweiten Woche für eine erneute Blutabnahme zurück. Die Prüfärzte werden erneut Serum wie oben beschrieben für die geplante Messung der Serum-ENG-Konzentrationen erhalten. Die Ermittler werden auch Blutproben für Wiederholungsmessungen von Serumöstradiol und Progesteron entnehmen. Die Ermittler werden zum Zeitpunkt der zweiten ENG-Blutentnahme auch einen Serum-Rifampin-Spiegel messen, um die Compliance zu bestätigen. Serum-Estradiol-, Serum-Progesteron- und Serum-Rifampinspiegel werden alle im UCH Clinical Laboratory gemessen. Nach Abschluss der Registrierung werden alle gelagerten Serumproben anonymisiert und zur Messung der Serum-ENG-Konzentration an ein Labor von Merck® versandt. Die Chargenanalyse wird unter Verwendung einer zuvor validierten Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie-Methode durchgeführt. Die Teilnehmer dienen als ihre eigenen Kontrollen für diese Studie.

Alle Teilnehmer müssen während der Studie und für 2 Wochen nach der letzten Rifampin-Dosis entweder eine nicht-hormonelle Ersatzmethode zur Empfängnisverhütung anwenden oder auf Geschlechtsverkehr verzichten. Rifampin hat eine Halbwertszeit von 3-4 Stunden und wird daher innerhalb von 1-2 Tagen nach der letzten Dosis eliminiert, aber die Prüfärzte werden volle 2 Wochen Pufferzeit einplanen, um sicherzustellen, dass die empfängnisverhütende Wirkung des Implantats wieder eingesetzt hat bevor Sie die Wiederaufnahme des ungeschützten Geschlechtsverkehrs empfehlen.

Alle Studienbesuche finden in der Comprehensive Women's Health Clinic in Lowry statt.