Rifampicine en het anticonceptie-implantaat

Rifampicine is een antibioticum dat van oudsher wordt voorgeschreven als onderdeel van een behandelingsregime voor actieve tuberculose (tbc). Hoewel actieve tbc-infecties in de VS in de loop van de tijd zeldzamer zijn geworden, wordt geschat dat tot 13 miljoen mensen in de VS mogelijk latente tbc-infecties (LTBI's) hebben, met zelfs nog grotere aantallen LTBI's wereldwijd1. In een poging om het hardnekkige LTBI tegen te gaan, hebben de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in 2018 bijgewerkte behandelingsrichtlijnen voor LTBI uitgebracht1. Deze behandelrichtlijn bestaat uit vier behandeltrajecten variërend in duur van 3 tot 9 maanden. De CDC beveelt het gebruik van de kortere regimes aan waar mogelijk om een ​​hogere therapietrouw van de patiënt en hogere infectiepercentages te bereiken. Het op één na kortste behandelingsregime (4 maanden) bestaat uit alleen dagelijks rifampicine1.

Naast zijn antituberculaire eigenschappen is rifampicine een bekende sterke cytochroom P-450 (CYP) 3A4-enzyminductor2. Vergelijkbaar met andere sterke CYP3A4-enzyminductoren (bijv. carbamazepine), kan rifampicine de serumconcentraties van exogene steroïdhormonen in hormonale anticonceptie beïnvloeden2. De enige gepubliceerde literatuur over de interactie tussen rifampicine en hormonale anticonceptie is gericht op gecombineerde orale anticonceptiva3. Vijf onderzoeken waarin de farmacokinetiek van gecombineerde orale anticonceptiva werd onderzocht, vonden allemaal significante verlagingen van de serumconcentraties van ethinylestradiol en progestageen bij gelijktijdige toediening van rifampicine3. Dit farmacokinetische effect is significant genoeg om een ​​categorie 3-aanbeveling te rechtvaardigen (theoretische of bewezen risico's wegen meestal zwaarder dan de voordelen) van de CDC Medical Eligibility Criteria (MEC) for Contraceptive Use voor gelijktijdig gebruik van rifampicine en gecombineerde hormonale anticonceptiemethoden4. Dit farmacokinetische effect is groot genoeg om zorgen te baren over de werkzaamheid van de gecombineerde hormonale anticonceptiemethode en om alternatieve methoden aan te bevelen. Een van die alternatieve methoden is het etonogestrel (ENG)-implantaat (Nexplanon®), dat een categorie 2-aanbeveling heeft in de CDC MEC voor gelijktijdig gebruik van rifampicine4. In de verduidelijkingen voor deze aanbeveling waarschuwt de CDC MEC echter dat rifampicine "waarschijnlijk de effectiviteit vermindert" van het ENG-implantaat, zonder ondersteunend bewijsmateriaal4.

Uit eerder werk bleek dat een sterke CYP3A4-inductor (carbamazepine) klinisch significante verlagingen van serum-etonogestrelconcentraties veroorzaakte bij gebruikers van anticonceptie-implantaten5. De onderzoekers vonden een mediane afname in serum ENG van 61% (bereik 25-87) waarbij 8/10 deelnemers serum ENG-concentraties <90 pg/ml hadden na gelijktijdige toediening van carbamazepine5. Hoewel er momenteel geen gepubliceerde gegevens zijn over de farmacokinetische interactie tussen rifampicine en het ENG-implantaat, bestaat er, gezien de vergelijkbare enzyminductie-eigenschappen, bezorgdheid dat de CDC MEC-aanbeveling voor rifampicine en het ENG-implantaat het potentiële risico op falen van anticonceptie kan onderschatten.

Gezien de sociale, financiële en gezondheidszorgkosten van onbedoelde zwangerschappen, is het absoluut noodzakelijk dat de onderzoekers de geneesmiddel-geneesmiddelinteractie tussen rifampicine en het ENG-implantaat beter begrijpen. Vooral in het licht van de tegenstrijdige categorie 2-aanbeveling en verduidelijking in de CDC MEC4, zijn er meer gegevens nodig om te bepalen of rifampicine een voldoende significant farmacokinetisch effect heeft op het ENG-implantaat om mogelijk anticonceptiefalen te veroorzaken. Deze informatie zou zorgverleners over de hele wereld in staat stellen om verbeterde counseling te bieden aan patiënten die een behandeling voor LTBI nodig hebben met betrekking tot zowel hun tbc-behandelingsregime als hun gelijktijdige anticonceptie-opties.

Specifiek doel:

• Evaluatie van het farmacokinetische effect van rifampicine op de serumconcentraties van etonogestrel bij gebruikers van anticonceptie-implantaten bij de dosis rifampicine die wordt gebruikt voor de behandeling van latente tuberculose-infectie (LTBI) (600 mg per dag)
• Verkennend doel - het effect evalueren van rifampicine op serologische metingen van ovulatoire onderdrukking (oestradiol en progesteron) bij gebruikers van anticonceptie-implantaten

Hypothese:

· De onderzoekers veronderstellen dat rifampicine een significant farmacokinetisch effect zal hebben op de etonogestrelspiegels van de deelnemers, resulterend in etonogestrelconcentraties die ten minste 35% lager zijn dan de basislijnmetingen.

methoden:

De onderzoekers stellen een prospectieve, pre- en poststudie voor om het farmacokinetische effect van rifampicine op serum-ENG-spiegels bij gebruikers van anticonceptie-implantaten te evalueren. De onderzoekers zullen gezonde vrouwen inschrijven die een ENG-implantaat gebruiken voor ten minste 12 maanden en niet langer dan 36 maanden.

De deelnemers beginnen dan met een regime van 2 weken rifampicine met 600 mg per dag. Deze dosis is de aanbevolen dosis voor de behandeling van LTBI en met een duur van 2 weken worden steady-state rifampicinespiegels bereikt met voldoende tijd voor leverenzyminductie. Alle deelnemers komen dan aan het einde van de tweede week terug voor een herhaalde bloedafname. De onderzoekers zullen opnieuw serum verkrijgen zoals hierboven beschreven voor geplande meting van serum-ENG-concentraties. De onderzoekers zullen ook bloedmonsters nemen voor herhaalde metingen van serumoestradiol en progesteron. De onderzoekers zullen ook een serumrifampicinespiegel meten op het moment van de tweede ENG-bloedafname om naleving te bevestigen. Serum oestradiol, serum progesteron en serum rifampicine niveaus zullen allemaal worden gemeten in het UCH Clinical Laboratory. Aan het einde van de inschrijving worden alle opgeslagen serummonsters geanonimiseerd en verzonden naar een Merck®-laboratorium voor meting van de serum-ENG-concentratie. Batchanalyse zal worden uitgevoerd met behulp van een vloeistofchromatografie-massaspectrometriemethode die eerder is gevalideerd. Deelnemers zullen dienen als hun eigen controles voor deze studie.

Alle deelnemers moeten ofwel een back-up niet-hormonale anticonceptiemethode gebruiken, ofwel zich onthouden van geslachtsgemeenschap tijdens het onderzoek en gedurende 2 weken na de laatste dosis rifampicine. Rifampicine heeft een halfwaardetijd van 3-4 uur en zal dus binnen 1-2 dagen na de laatste dosis worden geëlimineerd, maar de onderzoekers zullen 2 volle weken buffer toestaan ​​om ervoor te zorgen dat het anticonceptieve effect van het implantaat weer op gang komt. alvorens aan te bevelen om onbeschermde geslachtsgemeenschap te hervatten.

Alle studiebezoeken vinden plaats in de Comprehensive Women's Health Clinic in Lowry.