Rifampin og præventionsimplantatet

Rifampin er et antibiotikum, der historisk er ordineret som en del af et behandlingsregime for aktiv tuberkulose (TB). Selvom aktive TB-infektioner er blevet sjældnere med tiden i USA, anslås det, at op til 13 millioner mennesker i USA kan have latente TB-infektioner (LTBI'er), med et endnu større antal LTBI'er på verdensplan1. I bestræbelserne på at bekæmpe den vedvarende frekvens af LTBI udgav US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) opdaterede behandlingsretningslinjer for LTBI i 20181. Denne anbefalede behandlingsvejledning består af fire behandlingsregimer, der varierer i varighed fra 3 til 9 måneder. CDC anbefaler brug af de kortere regimer, når det er muligt for at opnå højere patientcompliance og infektionsklarhedsrater. Den næstkorteste behandlingsperiode (4 måneder) består kun af daglig rifampin1.

Ud over dets antituberkulære egenskaber er rifampin en kendt stærk cytokrom P-450 (CYP) 3A4 enzyminducer2. Svarende til andre stærke CYP3A4 enzyminducere (f.eks. carbamazepin), kan rifampin påvirke serumkoncentrationerne af eksogene steroidhormoner, der findes i hormonel prævention2. Den eneste publicerede litteratur om interaktionen mellem rifampin og hormonel prævention har fokuseret på kombinerede orale præventionsmidler3. Fem undersøgelser, der undersøgte farmakokinetikken af ​​kombinerede orale præventionsmidler, fandt alle signifikante reduktioner i serumkoncentrationer af ethinylestradiol og progestin ved samtidig administration af rifampin3. Denne farmakokinetiske effekt er signifikant nok til at berettige en kategori 3-anbefaling (teoretiske eller dokumenterede risici opvejer sædvanligvis fordelene) fra CDC Medical Eligibility Criteria (MEC) for præventionsbrug for samtidig rifampin og kombinerede hormonelle præventionsmetoder4. Denne farmakokinetiske effekt er stor nok til at give anledning til bekymring for den kombinerede hormonelle præventionsmetodes effektivitet og anbefaling af alternative metoder. En af disse alternative metoder er etonogestrel (ENG) implantatet (Nexplanon®), som har en kategori 2-anbefaling i CDC MEC for samtidig brug af rifampin4. Men i præciseringerne til denne anbefaling advarer CDC MEC om, at rifampin "sandsynligvis vil reducere effektiviteten" af ENG-implantatet, uden at der er fremlagt dokumentation4.

Tidligere arbejde viste, at en stærk CYP3A4-inducer (carbamazepin) forårsagede klinisk signifikante reduktioner i serum-etonogestrel-koncentrationer blandt brugere af præventionsimplantater5. Undersøgerne fandt et medianfald i serum-ENG på 61 % (interval 25-87) med 8/10 deltagere med serum-ENG-koncentrationer <90 pg/ml efter samtidig carbamazepin5. Selvom der i øjeblikket ikke er offentliggjorte data om den farmakokinetiske interaktion mellem rifampin og ENG-implantatet, på grund af dets lignende enzyminduktionsegenskaber, er der bekymring for, at CDC MEC-anbefalingen for rifampin og ENG-implantatet kan undervurdere den potentielle risiko for svigt af svangerskabsforebyggelse.

I betragtning af de sociale, økonomiske og sundhedsmæssige omkostninger ved utilsigtede graviditeter er det bydende nødvendigt, at efterforskerne bedre forstår interaktionen mellem rifampin og ENG-implantatet. Især i lyset af den modstridende kategori 2-anbefaling og præcisering i CDC MEC4, er der behov for flere data for at bestemme, om rifampin har en signifikant nok farmakokinetisk effekt på ENG-implantatet til potentielt at forårsage svangerskabsforebyggende svigt. Disse oplysninger vil give sundhedsudbydere over hele verden mulighed for at give forbedret rådgivning til patienter, der har behov for behandling for LTBI, med hensyn til både deres TB-behandlingsregime og deres samtidige præventionsmuligheder.

Specifikt mål:

• At evaluere rifampins farmakokinetiske virkning på serum-etonogestrel-koncentrationer hos brugere af præventionsimplantater ved rifampin-dosis, der bruges til behandling med latent tuberkuloseinfektion (LTBI) (600 mg pr. dag)
• Udforskende mål - at evaluere effekten af ​​rifampin på serologiske mål for ovulatorisk undertrykkelse (estradiol og progesteron) hos brugere af præventionsimplantater

Hypotese:

· Efterforskerne antager, at rifampin vil have en signifikant farmakokinetisk effekt på deltagernes etonogestrel-niveauer, hvilket resulterer i, at etonogestrel-koncentrationer er mindst 35 % faldet i forhold til baseline-målinger.

Metoder:

Efterforskerne foreslår en prospektiv, præ- og postundersøgelse for at evaluere rifampins farmakokinetiske effekt på serum-ENG-niveauer hos brugere af præventionsimplantater. Efterforskerne vil indskrive raske kvinder, der bruger et ENG-implantat i mindst 12 måneder og ikke mere end 36 måneder.

Deltagerne vil derefter begynde en 2-ugers kur med rifampin ved 600 mg pr. dag. Denne dosis er den anbefalede dosis til behandling af LTBI, og en varighed på 2 uger vil opnå steady state rifampinniveauer med tilstrækkelig tid til leverenzyminduktion. Alle deltagere vil derefter vende tilbage i slutningen af ​​den anden uge for at tage blodprøver igen. Efterforskerne vil igen opnå serum som beskrevet ovenfor til planlagt måling af serum ENG-koncentrationer. Efterforskerne vil også indhente blodprøver til gentagne målinger af serum østradiol og progesteron. Efterforskerne vil også måle et serum rifampin niveau på tidspunktet for den anden ENG blodprøvetagning for at bekræfte overholdelse. Serum østradiol, serum progesteron og serum rifampin niveauer vil alle blive målt på UCH Clinical Laboratory. Ved afslutningen af ​​tilmeldingen vil alle opbevarede serumprøver blive afidentificeret og sendt til et Merck®-laboratorium til ENG-koncentrationsmåling i serum. Batchanalyse vil blive udført ved hjælp af en væskekromatografi-massespektrometrimetode, der tidligere er blevet valideret. Deltagerne vil fungere som deres egne kontroller for denne undersøgelse.

Alle deltagere vil være forpligtet til at bruge enten en back-up ikke-hormonel præventionsmetode eller afholde sig fra samleje under undersøgelsen og i 2 uger efter den sidste dosis rifampin. Rifampin har en halveringstid på 3-4 timer og vil således blive elimineret inden for 1-2 dage efter den sidste dosis, men efterforskerne vil tillade hele 2 ugers buffer for at sikre, at implantatets præventionseffekt er genoptaget. før du anbefaler at genoptage ubeskyttet samleje.

Alle studiebesøg vil finde sted på Comprehensive Women's Health Clinic i Lowry.