Рифампин и контрацептивный имплантат

Рифампицин — антибиотик, исторически назначаемый как часть схемы лечения активного туберкулеза (ТБ). Хотя случаи активного туберкулеза в США со временем стали реже, по оценкам, до 13 миллионов человек в США могут иметь латентную туберкулезную инфекцию (ЛТИ), причем во всем мире число ЛТБ еще больше1. В целях борьбы с устойчивым уровнем ЛТБИ Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) выпустили обновленные рекомендации по лечению ЛТБИ в 2018 г.1. Это рекомендуемое руководство по лечению состоит из четырех схем лечения, длительность которых варьируется от 3 до 9 месяцев. CDC рекомендует использовать более короткие схемы лечения, когда это возможно, для достижения более высокого уровня соблюдения пациентом режима лечения и частоты выявления инфекций. Вторая самая короткая схема лечения (4 месяца) состоит только из ежедневного приема рифампина1.

В дополнение к своим противотуберкулезным свойствам рифампицин является известным сильным индуктором фермента цитохрома Р-450 (CYP) 3A42. Подобно другим сильным индукторам фермента CYP3A4 (например, карбамазепин), рифампицин может влиять на концентрацию экзогенных стероидных гормонов в сыворотке крови, обнаруженную при гормональной контрацепции2. Единственная опубликованная литература по взаимодействию между рифампином и гормональными контрацептивами посвящена комбинированным пероральным контрацептивам3. В пяти исследованиях, в которых изучалась фармакокинетика комбинированных пероральных контрацептивов, было обнаружено значительное снижение концентрации этинилэстрадиола и прогестина в сыворотке крови при совместном применении с рифампицином3. Этот фармакокинетический эффект является достаточно значительным, чтобы гарантировать рекомендацию категории 3 (теоретические или доказанные риски обычно перевешивают преимущества) медицинских критериев приемлемости CDC (MEC) для использования в качестве контрацептива для сопутствующего рифампина и комбинированных методов гормональной контрацепции4. Этот фармакокинетический эффект достаточно велик, чтобы вызвать опасения по поводу эффективности комбинированных гормональных методов контрацепции и рекомендовать альтернативные методы. Одним из таких альтернативных методов является имплантация этоногестрела (ENG) (Nexplanon®), которая имеет рекомендацию категории 2 в CDC MEC для одновременного применения рифампина4. Однако в пояснениях к этой рекомендации CDC MEC предупреждает, что рифампин «вероятно снижает эффективность» имплантата ENG, без каких-либо подтверждающих доказательств4.

Предыдущая работа показала, что сильный индуктор CYP3A4 (карбамазепин) вызывает клинически значимое снижение концентрации этоногестрела в сыворотке крови у пользователей контрацептивных имплантатов5. Исследователи обнаружили среднее снижение уровня ЭНГ в сыворотке на 61% (диапазон 25–87), при этом у 8 из 10 участников концентрация ЭНГ в сыворотке крови была <90 пг/мл после сопутствующего приема карбамазепина5. Хотя в настоящее время нет опубликованных данных о фармакокинетическом взаимодействии между рифампицином и имплантатом ЭНГ, учитывая сходные свойства индукции ферментов, есть опасения, что рекомендации CDC MEC для рифампина и имплантата ЭНГ могут недооценивать потенциальный риск контрацептивной неудачи.

Учитывая социальные, финансовые и медицинские расходы, связанные с незапланированной беременностью, крайне важно, чтобы исследователи лучше понимали лекарственное взаимодействие между рифампином и имплантатом ENG. Особенно в свете противоречивых рекомендаций категории 2 и пояснений в CDC MEC4 необходимы дополнительные данные, чтобы определить, оказывает ли рифампицин достаточно значительное фармакокинетическое воздействие на имплантат ENG, чтобы потенциально вызвать неэффективность контрацепции. Эта информация позволит поставщикам медицинских услуг во всем мире предоставлять улучшенные консультации пациентам, нуждающимся в лечении от ЛТБИ, в отношении как схемы лечения туберкулеза, так и сопутствующих методов контрацепции.

Конкретная цель:

• Оценить фармакокинетический эффект рифампицина на концентрации этоногестрела в сыворотке крови у пользователей контрацептивных имплантатов в дозе рифампицина, используемой для лечения латентной туберкулезной инфекции (ЛТБИ) (600 мг в день).
• Исследовательская цель - оценить влияние рифампина на серологические показатели подавления овуляции (эстрадиол и прогестерон) у пользователей контрацептивных имплантатов.

Гипотеза:

· Исследователи предполагают, что рифампин будет оказывать значительный фармакокинетический эффект на уровни этоногестрела у участников, что приведет к снижению концентраций этоногестрела не менее чем на 35% по сравнению с исходными измерениями.

Методы:

Исследователи предлагают провести проспективное, до и последующее исследование для оценки фармакокинетического эффекта рифампина на уровни ЭНГ в сыворотке у пользователей контрацептивных имплантатов. Исследователи будут включать здоровых женщин, использующих имплантат ENG в течение как минимум 12 месяцев и не более 36 месяцев.

Затем участники начнут двухнедельный курс приема рифампина по 600 мг в день. Эта доза является рекомендуемой дозой для лечения ЛТИ, и в течение 2 недель будет достигнут устойчивый уровень рифампина с достаточным временем для индукции ферментов печени. Затем все участники вернутся в конце второй недели для повторного забора крови. Исследователи снова получат сыворотку, как описано выше, для запланированного измерения концентрации ENG в сыворотке. Исследователи также получат образцы крови для повторных измерений эстрадиола и прогестерона в сыворотке. Исследователи также измерят уровень рифампина в сыворотке во время второго забора крови для ЭНГ, чтобы подтвердить соответствие. Уровни эстрадиола в сыворотке, прогестерона в сыворотке и рифампина в сыворотке будут измеряться в клинической лаборатории UCH. По завершении регистрации все хранящиеся образцы сыворотки будут деидентифицированы и отправлены в лабораторию Merck® для измерения концентрации ENG в сыворотке. Пакетный анализ будет проводиться с использованием метода жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии, который был ранее утвержден. Участники будут служить в качестве собственного контроля для этого исследования.

Все участники должны будут использовать либо резервный негормональный метод контроля над рождаемостью, либо воздерживаться от половых контактов во время исследования и в течение 2 недель после приема последней дозы рифампина. Период полувыведения рифампина составляет 3–4 часа, и, таким образом, он выводится в течение 1–2 дней после приема последней дозы, но исследователи допускают полные 2 недели буфера, чтобы убедиться, что контрацептивный эффект имплантата возобновился. прежде чем рекомендовать возобновление незащищенного полового акта.

Все ознакомительные визиты будут проходить в Комплексной клинике женского здоровья в Лоури.