Rifampicina e l'impianto contraccettivo

La rifampicina è un antibiotico storicamente prescritto come parte di un regime di trattamento per l'infezione da tubercolosi (TB) attiva. Sebbene le infezioni da tubercolosi attiva siano diventate più rare nel tempo negli Stati Uniti, si stima che fino a 13 milioni di persone negli Stati Uniti possano avere infezioni da tubercolosi latente (LTBI), con un numero ancora maggiore di LTBI in tutto il mondo1. Nel tentativo di combattere il tasso persistente di LTBI, i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) hanno pubblicato linee guida aggiornate per il trattamento dell'LTBI nel 20181. Questa linea guida terapeutica raccomandata consiste in quattro regimi terapeutici, di durata variabile da 3 a 9 mesi. Il CDC raccomanda l'utilizzo di regimi più brevi, quando possibile, per ottenere una maggiore compliance del paziente e tassi di eliminazione dell'infezione. Il secondo regime di trattamento di durata più breve (4 mesi) consiste solo nella rifampicina giornaliera1.

Oltre alle sue proprietà antitubercolari, la rifampicina è un noto forte induttore dell'enzima citocromo P-450 (CYP) 3A42. Simile ad altri forti induttori dell'enzima CYP3A4 (ad es. carbamazepina), la rifampicina può influenzare le concentrazioni sieriche degli ormoni steroidei esogeni presenti nella contraccezione ormonale2. L'unica letteratura pubblicata sull'interazione tra rifampicina e contraccezione ormonale si è concentrata sui contraccettivi orali combinati3. Cinque studi che hanno esaminato la farmacocinetica dei contraccettivi orali combinati hanno tutti rilevato riduzioni significative delle concentrazioni sieriche di etinilestradiolo e progestinico con la co-somministrazione di rifampicina3. Questo effetto farmacocinetico è abbastanza significativo da giustificare una raccomandazione di categoria 3 (i rischi teorici o comprovati di solito superano i vantaggi) dai criteri medici di ammissibilità medica (MEC) del CDC per l'uso di contraccettivi per l'uso concomitante di rifampicina e metodi contraccettivi ormonali combinati4. Questo effetto farmacocinetico è abbastanza grande da sollevare preoccupazioni per l'efficacia del metodo contraccettivo ormonale combinato e la raccomandazione di metodi alternativi. Uno di questi metodi alternativi è l'impianto di etonogestrel (ENG) (Nexplanon®), che ha una raccomandazione di categoria 2 nel CDC MEC per l'uso concomitante di rifampicina4. Tuttavia, nei chiarimenti per questa raccomandazione, il CDC MEC avverte che la rifampicina è "probabile che riduca l'efficacia" dell'impianto ENG, senza prove a sostegno fornite4.

Il lavoro precedente ha scoperto che un forte induttore del CYP3A4 (carbamazepina) ha causato riduzioni clinicamente significative delle concentrazioni sieriche di etonogestrel tra gli utilizzatori di impianti contraccettivi5. I ricercatori hanno riscontrato una diminuzione mediana della ENG sierica del 61% (range 25-87) con 8/10 partecipanti con concentrazioni sieriche di ENG <90 pg/mL dopo la somministrazione concomitante di carbamazepina5. Sebbene attualmente non ci siano dati pubblicati sull'interazione farmacocinetica tra rifampicina e l'impianto ENG, date le sue simili proprietà di induzione enzimatica, vi è preoccupazione che la raccomandazione CDC MEC per la rifampicina e l'impianto ENG possa sottostimare il potenziale rischio di fallimento contraccettivo.

Dati i costi sociali, finanziari e sanitari delle gravidanze indesiderate, è imperativo che gli investigatori comprendano meglio l'interazione farmaco-farmaco tra la rifampicina e l'impianto ENG. Soprattutto alla luce della contraddittoria raccomandazione di categoria 2 e del chiarimento nel CDC MEC4, sono necessari ulteriori dati per determinare se la rifampicina ha un effetto farmacocinetico sufficientemente significativo sull'impianto ENG da causare potenzialmente un fallimento contraccettivo. Queste informazioni consentirebbero agli operatori sanitari di tutto il mondo di fornire una migliore consulenza ai pazienti che necessitano di cure per l'LTBI per quanto riguarda sia il loro regime di trattamento della tubercolosi che le loro opzioni contraccettive concomitanti.

Obiettivo specifico:

• Valutare l'effetto farmacocinetico della rifampicina sulle concentrazioni sieriche di etonogestrel nelle utilizzatrici di impianti contraccettivi alla dose di rifampicina utilizzata per il trattamento dell'infezione da tubercolosi latente (LTBI) (600 mg al giorno)
• Scopo esplorativo - valutare l'effetto della rifampicina sulle misure sierologiche di soppressione ovulatoria (estradiolo e progesterone) nelle utilizzatrici di impianti contraccettivi

Ipotesi:

· I ricercatori ipotizzano che la rifampicina avrà un effetto farmacocinetico significativo sui livelli di etonogestrel dei partecipanti, con conseguente riduzione delle concentrazioni di etonogestrel di almeno il 35% rispetto alle misurazioni basali.

Metodi:

I ricercatori propongono uno studio prospettico, pre e post per valutare l'effetto farmacocinetico della rifampicina sui livelli sierici di ENG negli utilizzatori di impianti contraccettivi. Gli investigatori registreranno donne sane che utilizzano un impianto ENG per almeno 12 mesi e non più di 36 mesi.

I partecipanti inizieranno quindi un regime di 2 settimane di rifampicina a 600 mg al giorno. Questa dose è la dose raccomandata per il trattamento dell'LTBI e la durata di 2 settimane consentirà di raggiungere livelli di rifampicina allo stato stazionario con un tempo adeguato per l'induzione degli enzimi epatici. Tutti i partecipanti torneranno quindi alla fine della seconda settimana per ripetere il prelievo di sangue. Gli investigatori otterranno nuovamente il siero come descritto sopra per la misurazione pianificata delle concentrazioni sieriche di ENG. Gli investigatori otterranno anche campioni di sangue per misurazioni ripetute di estradiolo e progesterone sierici. Gli investigatori misureranno anche un livello sierico di rifampicina al momento del secondo prelievo di sangue ENG per confermare la conformità. I livelli sierici di estradiolo, progesterone sierico e rifampicina sierica saranno tutti misurati presso il laboratorio clinico UCH. Al termine dell'arruolamento, tutti i campioni di siero conservati verranno anonimizzati e spediti a un laboratorio Merck® per la misurazione della concentrazione di ENG nel siero. L'analisi dei lotti verrà eseguita utilizzando un metodo di spettrometria di massa per cromatografia liquida che è stato precedentemente convalidato. I partecipanti fungeranno da propri controlli per questo studio.

A tutti i partecipanti sarà richiesto di utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale di riserva o di astenersi dai rapporti durante lo studio e per 2 settimane dopo l'ultima dose di rifampicina. La rifampicina ha un'emivita di 3-4 ore e, quindi, verrà eliminata entro 1-2 giorni dall'ultima dose, ma gli investigatori consentiranno 2 settimane intere di tampone per garantire che l'effetto contraccettivo dell'impianto sia ripreso prima di raccomandare la ripresa di rapporti non protetti.

Tutte le visite di studio si svolgeranno presso la Comprehensive Women's Health Clinic di Lowry.