Ryfampicyna i implant antykoncepcyjny

Ryfampicyna jest antybiotykiem przepisywanym w przeszłości jako część schematu leczenia czynnej gruźlicy (TB). Chociaż aktywne zakażenia gruźlicą stały się z czasem rzadsze w Stanach Zjednoczonych, szacuje się, że nawet 13 milionów ludzi w USA może mieć utajone zakażenia gruźlicą (LTBI), przy czym liczba LTBI jest jeszcze większa na całym świecie1. W ramach walki z uporczywym odsetkiem LTBI amerykańskie Centra Kontroli i Prewencji Chorób (CDC) opublikowały w 2018 roku zaktualizowane wytyczne dotyczące leczenia LTBI1. Ta zalecana wytyczna dotycząca leczenia składa się z czterech schematów leczenia, różniących się czasem trwania od 3 do 9 miesięcy. CDC zaleca stosowanie krótszych schematów, jeśli to możliwe, w celu osiągnięcia wyższego wskaźnika przestrzegania zaleceń przez pacjentów i eliminacji infekcji. Drugi najkrótszy schemat leczenia (4 miesiące) obejmuje tylko codzienne podawanie ryfampicyny1.

Oprócz właściwości przeciwgruźliczych ryfampicyna jest znanym silnym induktorem enzymu cytochromu P-450 (CYP) 3A42. Podobnie jak inne silne induktory enzymu CYP3A4 (np. karbamazepina), ryfampicyna może wpływać na stężenie w surowicy egzogennych hormonów steroidowych występujących w antykoncepcji hormonalnej2. Jedyne opublikowane piśmiennictwo dotyczące interakcji między ryfampicyną a antykoncepcją hormonalną dotyczyło złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych3. We wszystkich pięciu badaniach oceniających farmakokinetykę złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych stwierdzono istotne zmniejszenie stężenia etynyloestradiolu i progestagenu w surowicy przy jednoczesnym podawaniu ryfampicyny3. Ten efekt farmakokinetyczny jest na tyle znaczący, że uzasadnia zalecenie kategorii 3 (teoretyczne lub udowodnione ryzyko zwykle przewyższa korzyści) przez CDC Medical Eligibility Criteria (MEC) for Contraceptive Use dla jednoczesnego stosowania ryfampicyny i złożonych hormonalnych metod antykoncepcyjnych4. Ten efekt farmakokinetyczny jest wystarczająco duży, aby budzić obawy co do skuteczności złożonej antykoncepcji hormonalnej i zalecania metod alternatywnych. Jedną z tych alternatywnych metod jest implant z etonogestrelem (ENG) (Nexplanon®), który posiada zalecenie kategorii 2 w CDC MEC do jednoczesnego stosowania ryfampicyny4. Jednak w wyjaśnieniach do tego zalecenia CDC MEC ostrzega, że ​​ryfampicyna „prawdopodobnie zmniejsza skuteczność” implantu ENG, bez przedstawienia potwierdzających dowodów4.

Wcześniejsze prace wykazały, że silny induktor CYP3A4 (karbamazepina) powodował klinicznie istotne zmniejszenie stężenia etonogestrelu w surowicy wśród użytkowników implantów antykoncepcyjnych5. Badacze stwierdzili medianę zmniejszenia ENG w surowicy o 61% (zakres 25-87), przy czym 8/10 uczestników miało stężenie ENG w surowicy <90 pg/ml po jednoczesnym podaniu karbamazepiny5. Chociaż obecnie nie ma opublikowanych danych dotyczących interakcji farmakokinetycznych między ryfampicyną a implantem ENG, biorąc pod uwagę jej podobne właściwości indukcji enzymów, istnieje obawa, że ​​zalecenia CDC MEC dotyczące ryfampicyny i implantu ENG mogą nie doceniać potencjalnego ryzyka niepowodzenia antykoncepcji.

Biorąc pod uwagę społeczne, finansowe i zdrowotne koszty niechcianych ciąż, konieczne jest, aby badacze lepiej zrozumieli interakcje między lekami między ryfampicyną a implantem ENG. Szczególnie w świetle sprzecznych zaleceń kategorii 2 i wyjaśnień w CDC MEC4 potrzeba więcej danych, aby określić, czy ryfampicyna ma wystarczająco znaczący wpływ farmakokinetyczny na implant ENG, aby potencjalnie spowodować niepowodzenie antykoncepcji. Informacje te umożliwiłyby podmiotom świadczącym opiekę zdrowotną na całym świecie świadczenie lepszych porad pacjentom wymagającym leczenia LTBI zarówno w odniesieniu do schematu leczenia gruźlicy, jak i równoczesnych opcji antykoncepcji.

Konkretny cel:

• Ocena wpływu farmakokinetycznego ryfampicyny na stężenie etonogestrelu w surowicy u kobiet stosujących implanty antykoncepcyjne w dawce ryfampicyny stosowanej w leczeniu utajonego zakażenia gruźlicą (LTBI) (600 mg na dobę)
• Cel eksploracyjny - ocena wpływu ryfampicyny na serologiczne wskaźniki zahamowania owulacji (estradiol i progesteron) u kobiet stosujących implanty antykoncepcyjne

Hipoteza:

· Badacze stawiają hipotezę, że ryfampicyna będzie miała znaczący wpływ farmakokinetyczny na poziomy etonogestrelu u uczestników, co spowoduje zmniejszenie stężenia etonogestrelu o co najmniej 35% w stosunku do pomiarów wyjściowych.

Metody:

Badacze proponują prospektywne badanie przed i po, aby ocenić wpływ farmakokinetyczny ryfampicyny na poziomy ENG w surowicy u kobiet stosujących implanty antykoncepcyjne. Badacze będą rejestrować zdrowe kobiety stosujące implant ENG przez co najmniej 12 miesięcy i nie dłużej niż 36 miesięcy.

Następnie uczestnicy rozpoczną 2-tygodniowy schemat ryfampicyny w dawce 600 mg dziennie. Ta dawka jest zalecaną dawką w leczeniu LTBI, a po 2 tygodniach osiągnie się stan stacjonarny ryfampicyny z odpowiednim czasem do indukcji enzymów wątrobowych. Następnie wszyscy uczestnicy wrócą pod koniec drugiego tygodnia na powtórne pobranie krwi. Badacze ponownie pobiorą surowicę w sposób opisany powyżej do planowanego pomiaru stężenia ENG w surowicy. Badacze otrzymają również próbki krwi do powtórnych pomiarów estradiolu i progesteronu w surowicy. Badacze zmierzą również poziom ryfampicyny w surowicy w czasie drugiego pobrania krwi ENG, aby potwierdzić zgodność. Poziomy estradiolu w surowicy, progesteronu w surowicy i ryfampicyny w surowicy będą mierzone w Laboratorium Klinicznym UCH. Po zakończeniu rejestracji wszystkie przechowywane próbki surowicy zostaną pozbawione cech identyfikacyjnych i wysłane do laboratorium Merck® w celu pomiaru stężenia ENG w surowicy. Analiza partii zostanie przeprowadzona przy użyciu metody chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas, która została wcześniej zwalidowana. Uczestnicy będą służyć jako własne kontrole w tym badaniu.

Wszyscy uczestnicy będą zobowiązani do stosowania dodatkowej niehormonalnej metody antykoncepcji lub powstrzymania się od współżycia podczas badania i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki ryfampicyny. Ryfampicyna ma okres półtrwania wynoszący 3-4 godziny, a zatem zostanie wyeliminowana w ciągu 1-2 dni od ostatniej dawki, ale badacze dopuszczą pełne 2 tygodnie buforu, aby upewnić się, że efekt antykoncepcyjny implantu został ponownie zainicjowany przed zaleceniem wznowienia stosunku płciowego bez zabezpieczenia.

Wszystkie wizyty studyjne odbędą się w Kompleksowej Klinice Zdrowia Kobiet w Lowry.