Rifampin och preventivmedelsimplantatet

Rifampin är ett antibiotikum som historiskt ordinerats som en del av en behandlingsregim för aktiv tuberkulosinfektion (TB). Även om aktiva tuberkulosinfektioner har blivit sällsynta med tiden i USA, uppskattas det att upp till 13 miljoner människor i USA kan ha latenta tuberkulosinfektioner (LTBI), med ett ännu större antal LTBI över hela världen1. I ansträngningar för att bekämpa den ihållande frekvensen av LTBI släppte US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) uppdaterade behandlingsriktlinjer för LTBI 20181. Denna rekommenderade behandlingsriktlinje består av fyra behandlingsregimer, som varierar i varaktighet från 3 till 9 månader. CDC rekommenderar användning av de kortare regimerna när det är möjligt för att uppnå högre patientkompatibilitet och infektionsklara frekvenser. Den näst kortaste behandlingsregimen (4 månader) består av endast daglig rifampin1.

Förutom dess antituberkulära egenskaper är rifampin en känd stark cytokrom P-450 (CYP) 3A4 enzyminducerare2. I likhet med andra starka CYP3A4-enzyminducerare (t. karbamazepin), kan rifampin påverka serumkoncentrationerna av exogena steroidhormoner som finns i hormonella preventivmedel2. Den enda publicerade litteraturen om interaktionen mellan rifampin och hormonell preventivmedel har fokuserat på kombinerade orala preventivmedel3. Fem studier som undersökte farmakokinetiken för kombinerade orala preventivmedel fann alla signifikanta minskningar av serumkoncentrationer av etinylöstradiol och gestagen vid samtidig administrering av rifampin3. Denna farmakokinetiska effekt är tillräckligt betydande för att motivera en kategori 3-rekommendation (teoretiska eller beprövade risker uppväger vanligtvis fördelarna) från CDC:s medicinska behörighetskriterier (MEC) för användning av preventivmedel för samtidig rifampin och kombinerade hormonella preventivmetoder4. Denna farmakokinetiska effekt är tillräckligt stor för att ge upphov till oro för effektiviteten av kombinerade hormonella preventivmetoder och rekommendationer av alternativa metoder. En av dessa alternativa metoder är etonogestrel (ENG)-implantatet (Nexplanon®), som har en kategori 2-rekommendation i CDC MEC för samtidig rifampinanvändning4. Men i förtydligandena för denna rekommendation varnar CDC MEC för att rifampin "sannolikt kommer att minska effektiviteten" av ENG-implantatet, utan att det finns några stödjande bevis4.

Tidigare arbete fann att en stark CYP3A4-inducerare (karbamazepin) orsakade kliniskt signifikanta minskningar av serumkoncentrationen av etonogestrel bland användare av preventivmedelsimplantat5. Utredarna fann en medianminskning av serum-ENG på 61 % (intervall 25-87) med 8/10 deltagare som hade serum-ENG-koncentrationer <90 pg/ml efter samtidig karbamazepin5. Även om det för närvarande inte finns några publicerade data om den farmakokinetiska interaktionen mellan rifampin och ENG-implantatet, med tanke på dess liknande enzyminduktionsegenskaper, finns det oro för att CDC MEC-rekommendationen för rifampin och ENG-implantatet kan underskatta den potentiella risken för preventivmedelssvikt.

Med tanke på de sociala, ekonomiska och hälsovårdskostnaderna för oavsiktliga graviditeter är det absolut nödvändigt att utredarna bättre förstår läkemedelsinteraktionen mellan rifampin och ENG-implantatet. Speciellt i ljuset av den motsägelsefulla kategori 2-rekommendationen och förtydligandet i CDC MEC4, behövs mer data för att avgöra om rifampin har en tillräckligt signifikant farmakokinetisk effekt på ENG-implantatet för att potentiellt orsaka preventivmedelssvikt. Denna information skulle göra det möjligt för vårdgivare runt om i världen att ge förbättrad rådgivning till patienter som behöver behandling för LTBI med avseende på både deras behandling av tuberkulos och deras samtidiga preventivmedel.

Specifikt mål:

• För att utvärdera den farmakokinetiska effekten av rifampin på serumkoncentrationer av etonogestrel hos användare av preventivmedelsimplantat vid dosen rifampin som används för behandling av latent tuberkulosinfektion (LTBI) (600 mg per dag)
• Undersökande syfte - att utvärdera effekten av rifampin på serologiska mått på ägglossningsdämpning (östradiol och progesteron) hos användare av preventivmedelsimplantat

Hypotes:

· Utredarna antar att rifampin kommer att ha en signifikant farmakokinetisk effekt på deltagarnas etonogestrelnivåer, vilket resulterar i att etonogestrelkoncentrationer minskar med minst 35 % från baslinjemätningar.

Metoder:

Utredarna föreslår en prospektiv, pre- och poststudie för att utvärdera den farmakokinetiska effekten av rifampin på serumnivåer av ENG hos användare av preventivmedelsimplantat. Utredarna kommer att registrera friska kvinnor som använder ett ENG-implantat i minst 12 månader och inte mer än 36 månader.

Deltagarna kommer sedan att påbörja en 2 veckors regim med rifampin med 600 mg per dag. Denna dos är den rekommenderade dosen för behandling av LTBI och en varaktighet på 2 veckor kommer att uppnå steady state rifampinnivåer med tillräcklig tid för leverenzyminduktion. Alla deltagare kommer sedan tillbaka i slutet av den andra veckan för en upprepad blodtagning. Utredarna kommer återigen att erhålla serum enligt beskrivningen ovan för planerad mätning av ENG-koncentrationer i serum. Utredarna kommer också att ta blodprover för upprepade mätningar av serumöstradiol och progesteron. Utredarna kommer också att mäta en serumrifampinnivå vid tidpunkten för den andra ENG-blodtagningen för att bekräfta överensstämmelse. Serumhalterna av östradiol, serumprogesteron och serum rifampin kommer alla att mätas vid UCH Clinical Laboratory. Vid slutet av registreringen kommer alla lagrade serumprover att avidentifieras och skickas till ett Merck®-laboratorium för mätning av ENG-koncentration i serum. Batchanalys kommer att utföras med en vätskekromatografi-masspektrometrimetod som tidigare har validerats. Deltagarna kommer att fungera som sina egna kontroller för denna studie.

Alla deltagare kommer att behöva använda antingen en icke-hormonell reservmetod för preventivmedel eller avstå från samlag under studien och i 2 veckor efter den sista dosen rifampin. Rifampin har en halveringstid på 3-4 timmar och kommer därför att elimineras inom 1-2 dagar efter den sista dosen, men utredarna kommer att tillåta hela 2 veckors buffert för att säkerställa att implantatets preventivmedelseffekt har återupptagits. innan du rekommenderar att du återupptar oskyddat samlag.

Alla studiebesök kommer att ske vid Comprehensive Women's Health Clinic i Lowry.