利福平和避孕植入物

利福平是一种抗生素，历史上作为活动性结核病 (TB) 感染治疗方案的一部分。 尽管随着时间的推移，活动性结核感染在美国变得越来越少，但据估计，美国有多达 1300 万人可能患有潜伏性结核感染 (LTBI)，而全球 LTBI 的人数甚至更多1。 为了努力对抗 LTBI 的持续发生率，美国疾病控制和预防中心 (CDC) 于 20181 年发布了更新的 LTBI 治疗指南。 该推荐的治疗指南包括四种治疗方案，持续时间从 3 个月到 9 个月不等。 CDC 建议尽可能使用较短的疗程，以实现更高的患者依从性和感染清除率。 第二个最短持续时间的治疗方案（4 个月）仅包括每日利福平 1。

除了其抗结核特性外，利福平还是一种已知的强细胞色素 P-450 (CYP) 3A4 酶诱导剂 2。 类似于其他强 CYP3A4 酶诱导剂（例如 卡马西平）、利福平可影响激素避孕药中发现的外源性类固醇激素的血清浓度2。 关于利福平与激素避孕药之间相互作用的唯一已发表文献集中于复方口服避孕药 3。 调查复方口服避孕药药代动力学的五项研究均发现，与利福平联合给药可显着降低血清乙炔雌二醇和孕激素浓度3。 这种药代动力学效应非常显着，足以保证 CDC 医疗资格标准 (MEC) 对联合利福平和联合激素避孕方法的避孕使用的第 3 类建议（理论或已证实的风险通常大于优势）4。 这种药代动力学效应足以引起人们对联合激素避孕方法疗效和替代方法推荐的关注。 其中一种替代方法是依托孕烯 (ENG) 植入物 (Nexplanon®)，CDC MEC 将其列为第 2 类建议同时使用利福平 4。 然而，在对该建议的澄清中，CDC MEC 警告说利福平“可能会降低 ENG 植入物的有效性”，但没有提供任何支持证据4。

先前的研究发现，一种强效 CYP3A4 诱导剂（卡马西平）可导致避孕植入物使用者的血清依托孕烯浓度出现临床显着降低 5。 研究人员发现血清 ENG 的中位数降低 61%（范围 25-87），其中 8/10 的参与者在同时使用卡马西平后血清 ENG 浓度 <90pg/mL5。 尽管目前没有关于利福平和 ENG 植入物之间药代动力学相互作用的公开数据，但鉴于其相似的酶诱导特性，人们担心 CDC MEC 对利福平和 ENG 植入物的建议可能低估了避孕失败的潜在风险。

鉴于意外怀孕的社会、经济和医疗成本，研究人员必须更好地了解利福平和 ENG 植入物之间的药物相互作用。 特别是鉴于 CDC MEC4 中相互矛盾的 2 类建议和澄清，需要更多数据来确定利福平是否对 ENG 植入物具有足够显着的药代动力学效应，从而可能导致避孕失败。 该信息将使世界各地的医疗保健提供者能够向需要治疗 LTBI 的患者提供有关结核病治疗方案和同步避孕选择的改进咨询。

具体目标：

• 在用于潜伏性结核感染 (LTBI) 治疗的利福平剂量（每天 600 毫克）下，评估利福平对避孕植入物使用者血清依托孕烯浓度的药代动力学影响
• 探索性目的 - 评估利福平对避孕植入物使用者排卵抑制（雌二醇和黄体酮）血清学指标的影响

假设：

· 研究人员假设利福平将对参与者的依托孕烯水平产生显着的药代动力学影响，导致依托孕烯浓度比基线测量值降低至少 35%。

方法：

研究人员提出了一项前瞻性、前后研究，以评估利福平对避孕植入物使用者血清 ENG 水平的药代动力学影响。 研究人员将招募使用 ENG 植入物至少 12 个月且不超过 36 个月的健康女性。

然后，参与者将开始为期 2 周的利福平治疗方案，每天服用 600 毫克。 该剂量是治疗 LTBI 的推荐剂量，持续 2 周将达到稳态利福平水平，并有足够的时间诱导肝酶。 然后所有参与者将在第二周结束时返回进行重复抽血。 研究人员将再次获取血清，如上文所述，用于计划测量血清 ENG 浓度。 研究人员还将获取血液样本，用于重复测量血清雌二醇和黄体酮。 研究人员还将在第二次 ENG 抽血时测量血清利福平水平，以确认依从性。 血清雌二醇、血清黄体酮和血清利福平水平都将在 UCH 临床实验室进行测量。 在注册结束时，所有存储的血清样本将被去识别化并运送到 Merck® 实验室进行血清 ENG 浓度测量。 将使用先前已验证的液相色谱-质谱法进行批次分析。 参与者将作为他们自己的控制来进行这项研究。

所有参与者都将被要求使用备用的非激素避孕方法或在研究期间和最后一剂利福平后 2 周内停止性交。 利福平的半衰期为 3-4 小时，因此会在最后一次给药后的 1-2 天内被消除，但研究人员将留出整整 2 周的缓冲时间，以确保植入物的避孕效果重新开始在建议恢复无保护性交之前。

所有研究访问都将在洛瑞的综合妇女健康诊所进行。