La rifampicine et l'implant contraceptif

La rifampicine est un antibiotique historiquement prescrit dans le cadre d'un schéma thérapeutique pour une infection tuberculeuse (TB) active. Bien que les infections tuberculeuses actives soient devenues plus rares au fil du temps aux États-Unis, on estime que jusqu'à 13 millions de personnes aux États-Unis pourraient avoir des infections tuberculeuses latentes (ITL), avec un nombre encore plus élevé d'ITL dans le monde1. Afin de lutter contre le taux persistant d'ITL, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis ont publié des directives de traitement mises à jour pour l'ITL en 20181. Cette directive thérapeutique recommandée consiste en quatre schémas thérapeutiques, dont la durée varie de 3 à 9 mois. Le CDC recommande l'utilisation de régimes plus courts lorsque cela est possible pour obtenir une conformité des patients plus élevée et des taux d'infection clairs. Le deuxième schéma thérapeutique de durée la plus courte (4 mois) consiste en la rifampicine quotidienne uniquement1.

En plus de ses propriétés antituberculeuses, la rifampicine est un puissant inducteur enzymatique connu du cytochrome P-450 (CYP) 3A42. Semblable à d'autres inducteurs puissants de l'enzyme CYP3A4 (par ex. carbamazépine), la rifampicine peut affecter les concentrations sériques des hormones stéroïdes exogènes présentes dans la contraception hormonale2. La seule littérature publiée sur l'interaction entre la rifampicine et la contraception hormonale s'est concentrée sur les contraceptifs oraux combinés3. Cinq études portant sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux combinés ont toutes trouvé des réductions significatives des concentrations sériques d'éthinylestradiol et de progestatif avec la co-administration de rifampicine3. Cet effet pharmacocinétique est suffisamment important pour justifier une recommandation de catégorie 3 (les risques théoriques ou prouvés l'emportent généralement sur les avantages) des critères d'éligibilité médicale (MEC) du CDC pour l'utilisation de la contraception pour la rifampicine concomitante et les méthodes contraceptives hormonales combinées4. Cet effet pharmacocinétique est suffisamment important pour soulever des inquiétudes quant à l'efficacité de la méthode contraceptive hormonale combinée et à la recommandation de méthodes alternatives. L'une de ces méthodes alternatives est l'implant d'étonogestrel (ENG) (Nexplanon®), qui a une recommandation de catégorie 2 dans le CDC MEC pour l'utilisation concomitante de rifampicine4. Cependant, dans les précisions de cette recommandation, le CDC MEC prévient que la rifampicine est "susceptible de réduire l'efficacité" de l'implant ENG, sans preuve à l'appui4.

Des travaux antérieurs ont révélé qu'un puissant inducteur du CYP3A4 (carbamazépine) provoquait des réductions cliniquement significatives des concentrations sériques d'étonogestrel chez les utilisatrices d'implants contraceptifs5. Les enquêteurs ont constaté une diminution médiane de l'ENG sérique de 61 % (plage de 25 à 87) avec 8 participants sur 10 ayant des concentrations sériques d'ENG < 90 pg/mL après l'administration concomitante de carbamazépine5. Bien qu'il n'existe actuellement aucune donnée publiée sur l'interaction pharmacocinétique entre la rifampicine et l'implant ENG, compte tenu de ses propriétés d'induction enzymatique similaires, on craint que la recommandation du CDC MEC pour la rifampicine et l'implant ENG ne sous-estime le risque potentiel d'échec contraceptif.

Compte tenu des coûts sociaux, financiers et sanitaires des grossesses non désirées, il est impératif que les enquêteurs comprennent mieux l'interaction médicamenteuse entre la rifampicine et l'implant ENG. En particulier à la lumière de la recommandation contradictoire de catégorie 2 et de la clarification du CDC MEC4, davantage de données sont nécessaires pour déterminer si la rifampicine a un effet pharmacocinétique suffisamment significatif sur l'implant ENG pour potentiellement provoquer un échec contraceptif. Ces informations permettraient aux prestataires de soins de santé du monde entier de fournir des conseils améliorés aux patients nécessitant un traitement pour l'ITL en ce qui concerne à la fois leur schéma thérapeutique antituberculeux et leurs options contraceptives concomitantes.

Objectif spécifique :

• Évaluer l'effet pharmacocinétique de la rifampicine sur les concentrations sériques d'étonogestrel chez les utilisatrices d'implants contraceptifs à la dose de rifampicine utilisée pour le traitement de l'infection tuberculeuse latente (ITBL) (600 mg par jour)
• Objectif exploratoire - évaluer l'effet de la rifampicine sur les mesures sérologiques de suppression de l'ovulation (estradiol et progestérone) chez les utilisatrices d'implants contraceptifs

Hypothèse:

· Les enquêteurs émettent l'hypothèse que la rifampicine aura un effet pharmacocinétique significatif sur les niveaux d'étonogestrel des participants, entraînant une diminution des concentrations d'étonogestrel d'au moins 35 % par rapport aux mesures de base.

Méthodes :

Les chercheurs proposent une étude prospective, pré et post pour évaluer l'effet pharmacocinétique de la rifampicine sur les taux sériques d'ENG chez les utilisatrices d'implants contraceptifs. Les enquêteurs recruteront des femmes en bonne santé utilisant un implant ENG pendant au moins 12 mois et pas plus de 36 mois.

Les participants commenceront ensuite un régime de 2 semaines de rifampicine à 600 mg par jour. Cette dose est la dose recommandée pour le traitement de la LTBI et une durée de 2 semaines permettra d'atteindre des niveaux de rifampine à l'état d'équilibre avec un temps suffisant pour l'induction des enzymes hépatiques. Tous les participants reviendront ensuite à la fin de la deuxième semaine pour une nouvelle prise de sang. Les enquêteurs obtiendront à nouveau du sérum comme décrit ci-dessus pour la mesure prévue des concentrations sériques d'ENG. Les enquêteurs obtiendront également des échantillons de sang pour des mesures répétées d'œstradiol et de progestérone sériques. Les enquêteurs mesureront également un taux sérique de rifampicine au moment du deuxième prélèvement sanguin ENG pour confirmer la conformité. Les taux sériques d'œstradiol, de progestérone sérique et de rifampicine sérique seront tous mesurés au laboratoire clinique de l'UCH. À la fin de l'inscription, tous les échantillons de sérum stockés seront anonymisés et expédiés à un laboratoire Merck® pour la mesure de la concentration sérique d'ENG. L'analyse par lots sera effectuée à l'aide d'une méthode de spectrométrie de masse par chromatographie liquide préalablement validée. Les participants serviront de leurs propres contrôles pour cette étude.

Tous les participants devront utiliser soit une méthode de contraception non hormonale d'appoint, soit s'abstenir de rapports sexuels pendant l'étude et pendant 2 semaines après la dernière dose de rifampicine. La rifampicine a une demi-vie de 3 à 4 heures et sera donc éliminée dans les 1 à 2 jours suivant la dernière dose, mais les enquêteurs autoriseront 2 semaines complètes de tampon pour s'assurer que l'effet contraceptif de l'implant a réinitialisé avant de recommander la reprise des rapports sexuels non protégés.

Toutes les visites d'étude auront lieu à la Comprehensive Women's Health Clinic de Lowry.