Rifampin og prevensjonsimplantatet

Rifampin er et antibiotikum historisk foreskrevet som en del av et behandlingsregime for aktiv tuberkulose (TB). Selv om aktive TB-infeksjoner har blitt sjeldnere over tid i USA, anslås det at opptil 13 millioner mennesker i USA kan ha latente TB-infeksjoner (LTBI), med enda større antall LTBIer over hele verden1. I arbeidet med å bekjempe den vedvarende frekvensen av LTBI, ga US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ut oppdaterte behandlingsretningslinjer for LTBI i 20181. Denne anbefalte behandlingsretningslinjen består av fire behandlingsregimer, som varierer i varighet fra 3 til 9 måneder. CDC anbefaler bruk av de kortere regimene når det er mulig for å oppnå høyere pasientkompatibilitet og infeksjonsklare rater. Det nest korteste behandlingsregimet (4 måneder) består kun av daglig rifampin1.

I tillegg til sine antituberkulære egenskaper er rifampin en kjent sterk cytokrom P-450 (CYP) 3A4-enzym-induktor2. I likhet med andre sterke CYP3A4-enzymindusere (f.eks. karbamazepin), kan rifampin påvirke serumkonsentrasjonen av eksogene steroidhormoner som finnes i hormonell prevensjon2. Den eneste publiserte litteraturen om interaksjonen mellom rifampin og hormonell prevensjon har fokusert på kombinerte orale prevensjonsmidler3. Fem studier som undersøkte farmakokinetikken til kombinerte orale prevensjonsmidler fant alle signifikante reduksjoner i serumkonsentrasjonen av etinyløstradiol og progestin ved samtidig administrering av rifampin3. Denne farmakokinetiske effekten er betydelig nok til å berettige en kategori 3-anbefaling (teoretisk eller påvist risiko oppveier vanligvis fordelene) fra CDC Medical Eligibility Criteria (MEC) for prevensjonsbruk for samtidig rifampin og kombinerte hormonelle prevensjonsmetoder4. Denne farmakokinetiske effekten er stor nok til å vekke bekymring for effektiviteten av kombinerte hormonelle prevensjonsmetoder og anbefaling av alternative metoder. En av disse alternative metodene er etonogestrel (ENG) implantatet (Nexplanon®), som har en kategori 2-anbefaling i CDC MEC for samtidig bruk av rifampin4. I avklaringene for denne anbefalingen advarer CDC MEC imidlertid om at rifampin "sannsynligvis vil redusere effektiviteten" til ENG-implantatet, uten støttende bevis gitt4.

Tidligere arbeid fant at en sterk CYP3A4-induktor (karbamazepin) forårsaket klinisk signifikante reduksjoner i serumkonsentrasjonen av etonogestrel blant brukere av prevensjonsimplantater5. Undersøkerne fant en median reduksjon i serum-ENG på 61 % (område 25-87) med 8/10 deltakere som hadde serum-ENG-konsentrasjoner <90 pg/ml etter samtidig karbamazepin5. Selv om det foreløpig ikke er publiserte data om den farmakokinetiske interaksjonen mellom rifampin og ENG-implantatet, gitt dets lignende enzyminduksjonsegenskaper, er det bekymring for at CDC MEC-anbefalingen for rifampin og ENG-implantatet kan undervurdere den potensielle risikoen for prevensjonssvikt.

Gitt de sosiale, økonomiske og helsemessige kostnadene ved utilsiktede graviditeter, er det viktig at etterforskerne bedre forstår interaksjonen mellom rifampin og ENG-implantatet. Spesielt i lys av den motstridende kategori 2-anbefalingen og avklaringen i CDC MEC4, er det nødvendig med flere data for å avgjøre om rifampin har en signifikant nok farmakokinetisk effekt på ENG-implantatet til å potensielt forårsake prevensjonssvikt. Denne informasjonen vil gi helsepersonell over hele verden muligheten til å gi forbedret rådgivning til pasienter som trenger behandling for LTBI med hensyn til både deres TB-behandlingsregime og deres samtidige prevensjonsalternativer.

Spesifikt mål:

• For å evaluere den farmakokinetiske effekten av rifampin på serum-etonogestrelkonsentrasjoner hos brukere av prevensjonsimplantater ved dosen rifampin som brukes til behandling med latent tuberkuloseinfeksjon (LTBI) (600 mg per dag)
• Utforskende mål - å evaluere effekten av rifampin på serologiske mål for ovulatorisk undertrykkelse (østradiol og progesteron) hos brukere av prevensjonsimplantater

Hypotese:

· Etterforskerne antar at rifampin vil ha en signifikant farmakokinetisk effekt på deltakernes etonogestrelnivåer, noe som resulterer i at etonogestrelkonsentrasjoner med minst 35 % redusert fra baselinemålinger.

Metoder:

Etterforskerne foreslår en prospektiv, pre- og poststudie for å evaluere den farmakokinetiske effekten av rifampin på serum-ENG-nivåer hos brukere av prevensjonsimplantater. Etterforskerne vil registrere friske kvinner som bruker et ENG-implantat i minst 12 måneder og ikke mer enn 36 måneder.

Deltakerne vil deretter starte en 2 ukers kur med rifampin med 600 mg per dag. Denne dosen er den anbefalte dosen for behandling av LTBI og varighet på 2 uker vil oppnå steady state rifampinnivåer med tilstrekkelig tid for leverenzyminduksjon. Alle deltakerne vil deretter returnere på slutten av den andre uken for en gjentatt blodprøve. Undersøkerne vil igjen skaffe serum som beskrevet ovenfor for planlagt måling av serum ENG-konsentrasjoner. Etterforskerne vil også innhente blodprøver for gjentatte målinger av serum østradiol og progesteron. Etterforskerne vil også måle et serum rifampinnivå ved tidspunktet for den andre ENG blodprøven for å bekrefte samsvar. Serum østradiol, serum progesteron og serum rifampin nivåer vil alle bli målt ved UCH Clinical Laboratory. Ved avslutningen av registreringen vil alle lagrede serumprøver bli avidentifisert og sendt til et Merck®-laboratorium for serum-ENG-konsentrasjonsmåling. Batchanalyse vil bli utført ved hjelp av en væskekromatografi massespektrometrimetode som er tidligere validert. Deltakerne vil tjene som sine egne kontroller for denne studien.

Alle deltakere vil bli pålagt å bruke enten en ikke-hormonell reservemetode for prevensjon eller avstå fra samleie under studien og i 2 uker etter siste dose rifampin. Rifampin har en halveringstid på 3-4 timer, og vil derfor bli eliminert innen 1-2 dager etter siste dose, men etterforskerne vil tillate hele 2 uker med buffer for å sikre at implantatets prevensjonseffekt har gjenopptatt før du anbefaler å gjenoppta ubeskyttet samleie.

Alle studiebesøk vil finne sted ved Comprehensive Women's Health Clinic i Lowry.