Rifampin a antikoncepční implantát

Rifampin je antibiotikum historicky předepisované jako součást léčebného režimu pro infekci aktivní tuberkulózy (TBC). Ačkoli se aktivní infekce TBC v USA postupem času staly vzácnějšími, odhaduje se, že až 13 milionů lidí v USA může mít latentní infekci TBC (LTBI), přičemž celosvětově je počet LTBI ještě větší1. Ve snaze bojovat proti přetrvávající míře LTBI vydala americká Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) v roce 2018 aktualizované pokyny pro léčbu LTBI1. Tato doporučená léčebná směrnice sestává ze čtyř léčebných režimů s různou délkou trvání od 3 do 9 měsíců. CDC doporučuje použití kratších režimů, je-li to možné, aby bylo dosaženo vyšší kompliance pacienta a míry vyléčení infekce. Druhý nejkratší léčebný režim (4 měsíce) sestává pouze z denního podávání rifampinu1.

Kromě svých antituberkulárních vlastností je rifampin známým silným induktorem enzymu cytochromu P-450 (CYP) 3A42. Podobně jako jiné silné induktory enzymu CYP3A4 (např. karbamazepin), rifampin může ovlivnit sérové ​​koncentrace exogenních steroidních hormonů nalezených v hormonální antikoncepci2. Jediná publikovaná literatura o interakci mezi rifampinem a hormonální antikoncepcí se zaměřila na kombinovanou perorální antikoncepci3. Pět studií, které zkoumaly farmakokinetiku kombinovaných perorálních kontraceptiv, zjistilo významné snížení sérových koncentrací ethinylestradiolu a progestinu při současném podávání rifampinu3. Tento farmakokinetický účinek je dostatečně významný na to, aby zaručoval doporučení kategorie 3 (teoretická nebo prokázaná rizika obvykle převažují nad výhodami) z kritérií lékařské způsobilosti CDC (MEC) pro použití antikoncepce pro současné rifampin a kombinované hormonální antikoncepční metody4. Tento farmakokinetický účinek je dostatečně velký, aby vyvolal obavy z účinnosti kombinované hormonální antikoncepce a doporučení alternativních metod. Jednou z těchto alternativních metod je etonogestrelový (ENG) implantát (Nexplanon®), který má v CDC MEC doporučení kategorie 2 pro současné užívání rifampinu4. V objasněních tohoto doporučení však CDC MEC varuje, že rifampin „pravděpodobně sníží účinnost“ ENG implantátu, aniž by byly poskytnuty žádné podpůrné důkazy4.

Předchozí práce zjistily, že silný induktor CYP3A4 (karbamazepin) způsobil klinicky významné snížení sérových koncentrací etonogestrelu mezi uživatelkami antikoncepčních implantátů5. Výzkumníci zjistili střední pokles ENG v séru o 61 % (rozmezí 25-87), přičemž 8/10 účastníků mělo sérové ​​koncentrace ENG < 90 pg/ml po současném podávání karbamazepinu5. Ačkoli v současné době nejsou publikovány žádné údaje o farmakokinetické interakci mezi rifampinem a implantátem ENG, vzhledem k jeho podobným vlastnostem indukce enzymů existuje obava, že doporučení CDC MEC pro rifampin a implantát ENG může podceňovat potenciální riziko selhání antikoncepce.

Vzhledem k sociálním, finančním a zdravotním nákladům na neúmyslná těhotenství je nezbytné, aby vyšetřovatelé lépe porozuměli lékové interakci mezi rifampinem a ENG implantátem. Zejména ve světle rozporuplného doporučení kategorie 2 a objasnění v CDC MEC4 je zapotřebí více údajů ke stanovení, zda má rifampin dostatečně významný farmakokinetický účinek na ENG implantát, aby potenciálně způsobil selhání antikoncepce. Tyto informace by umožnily poskytovatelům zdravotní péče po celém světě poskytovat lepší poradenství pacientům, kteří potřebují léčbu LTBI, pokud jde o jejich léčebný režim TBC a jejich současné možnosti antikoncepce.

Konkrétní cíl:

• Vyhodnotit farmakokinetický účinek rifampinu na sérové ​​koncentrace etonogestrelu u uživatelek antikoncepčních implantátů při dávce rifampinu používaného k léčbě latentní tuberkulózní infekce (LTBI) (600 mg denně)
• Průzkumný cíl - zhodnotit účinek rifampinu na sérologická měření ovulační suprese (estradiol a progesteron) u uživatelek antikoncepčních implantátů

Hypotéza:

· Vyšetřovatelé předpokládají, že rifampin bude mít významný farmakokinetický účinek na hladiny etonogestrelu účastníků, což povede ke snížení koncentrací etonogestrelu nejméně o 35 % oproti výchozím měřením.

Metody:

Vyšetřovatelé navrhují prospektivní studii před a po vyhodnocení farmakokinetického účinku rifampinu na hladiny ENG v séru u uživatelek antikoncepčních implantátů. Vyšetřovatelé zařadí zdravé ženy používající ENG implantát po dobu nejméně 12 měsíců a ne déle než 36 měsíců.

Účastníci poté zahájí dvoutýdenní režim rifampinu v dávce 600 mg denně. Tato dávka je doporučenou dávkou pro léčbu LTBI a po 2 týdnech se dosáhne rovnovážného stavu hladin rifampinu s přiměřenou dobou pro indukci jaterních enzymů. Všichni účastníci se pak vrátí na konci druhého týdne k opakovanému odběru krve. Vyšetřovatelé opět získají sérum, jak je popsáno výše, pro plánované měření koncentrací ENG v séru. Vyšetřovatelé také získají vzorky krve pro opakovaná měření sérového estradiolu a progesteronu. Vyšetřovatelé také změří hladinu rifampinu v séru v době druhého odběru krve ENG, aby potvrdili shodu. Hladiny sérového estradiolu, sérového progesteronu a sérového rifampinu budou měřeny v klinické laboratoři UCH. Na konci registrace budou všechny uložené vzorky séra deidentifikace a odeslány do laboratoře Merck® pro měření koncentrace ENG v séru. Vsádková analýza bude provedena pomocí metody hmotnostní spektrometrie kapalinové chromatografie, která byla dříve validována. Účastníci budou sloužit jako jejich vlastní kontroly pro tuto studii.

Všichni účastníci budou muset během studie a 2 týdny po poslední dávce rifampinu používat buď záložní nehormonální metodu antikoncepce, nebo se zdržet pohlavního styku. Rifampin má poločas 3-4 hodiny, a proto bude eliminován během 1-2 dnů po poslední dávce, ale výzkumníci ponechají celé 2 týdny pufru, aby se zajistilo, že antikoncepční účinek implantátu bude znovu zahájen. před doporučením obnovení nechráněného pohlavního styku.

Všechny studijní návštěvy se budou konat na klinice Comprehensive Women's Health Clinic v Lowry.