Rifampicina y el implante anticonceptivo

La rifampicina es un antibiótico históricamente recetado como parte de un régimen de tratamiento para la infección activa de tuberculosis (TB). Aunque las infecciones activas de TB se han vuelto más raras con el tiempo en los EE. UU., se estima que hasta 13 millones de personas en los EE. UU. pueden tener infecciones latentes de TB (LTBI), con un número aún mayor de LTBI en todo el mundo1. En un esfuerzo por combatir la tasa persistente de LTBI, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. publicaron pautas de tratamiento actualizadas para LTBI en 20181. Esta pauta de tratamiento recomendada consta de cuatro regímenes de tratamiento, que varían en duración de 3 a 9 meses. El CDC recomienda la utilización de regímenes más cortos cuando sea posible para lograr un mayor cumplimiento del paciente y tasas de eliminación de infecciones. El segundo régimen de tratamiento de menor duración (4 meses) consta de rifampicina diaria únicamente1.

Además de sus propiedades antituberculosas, la rifampicina es un potente inductor enzimático del citocromo P-450 (CYP) 3A42. Similar a otros inductores enzimáticos potentes de CYP3A4 (p. carbamazepina), la rifampicina puede afectar las concentraciones séricas de hormonas esteroides exógenas que se encuentran en la anticoncepción hormonal2. La única literatura publicada sobre la interacción entre la rifampicina y la anticoncepción hormonal se ha centrado en los anticonceptivos orales combinados3. Cinco estudios que investigaron la farmacocinética de los anticonceptivos orales combinados encontraron reducciones significativas en las concentraciones séricas de etinilestradiol y progestina con la coadministración de rifampicina3. Este efecto farmacocinético es lo suficientemente significativo como para justificar una recomendación de categoría 3 (los riesgos teóricos o probados generalmente superan las ventajas) de los Criterios médicos de elegibilidad (MEC) de los CDC para el uso de anticonceptivos para la rifampicina concomitante y los métodos anticonceptivos hormonales combinados4. Este efecto farmacocinético es lo suficientemente grande como para plantear preocupaciones sobre la eficacia de los métodos anticonceptivos hormonales combinados y la recomendación de métodos alternativos. Uno de esos métodos alternativos es el implante de etonogestrel (ENG) (Nexplanon®), que tiene una recomendación de categoría 2 en el CDC MEC para el uso concomitante de rifampicina4. Sin embargo, en las aclaraciones de esta recomendación, el MEC de los CDC advierte que es probable que la rifampicina reduzca la eficacia del implante ENG, sin proporcionar evidencia de respaldo4.

Trabajos previos encontraron que un inductor potente de CYP3A4 (carbamazepina) provocó reducciones clínicamente significativas en las concentraciones séricas de etonogestrel entre las usuarias de implantes anticonceptivos5. Los investigadores encontraron una mediana de disminución en la ENG sérica del 61 % (rango 25-87) con 8/10 participantes que tenían concentraciones séricas de ENG <90 pg/mL después de la administración concomitante de carbamazepina5. Aunque actualmente no hay datos publicados sobre la interacción farmacocinética entre la rifampicina y el implante ENG, dadas sus propiedades similares de inducción enzimática, existe la preocupación de que la recomendación de CDC MEC para la rifampicina y el implante ENG pueda subestimar el riesgo potencial de falla anticonceptiva.

Dados los costos sociales, financieros y de atención médica de los embarazos no deseados, es imperativo que los investigadores comprendan mejor la interacción farmacológica entre la rifampicina y el implante ENG. Especialmente a la luz de la recomendación contradictoria de la categoría 2 y la aclaración en el CDC MEC4, se necesitan más datos para determinar si la rifampicina tiene un efecto farmacocinético lo suficientemente significativo en el implante ENG como para causar una posible falla anticonceptiva. Esta información permitiría a los proveedores de atención médica de todo el mundo la capacidad de brindar un mejor asesoramiento a los pacientes que necesitan tratamiento para LTBI con respecto a su régimen de tratamiento de TB y sus opciones anticonceptivas concurrentes.

Objetivo específico:

• Evaluar el efecto farmacocinético de la rifampicina sobre las concentraciones séricas de etonogestrel en usuarias de implantes anticonceptivos a la dosis de rifampicina utilizada para el tratamiento de la infección tuberculosa latente (LTBI) (600 mg por día)
• Objetivo exploratorio: evaluar el efecto de la rifampicina en las medidas serológicas de supresión ovulatoria (estradiol y progesterona) en usuarias de implantes anticonceptivos

Hipótesis:

· Los investigadores plantean la hipótesis de que la rifampicina tendrá un efecto farmacocinético significativo en los niveles de etonogestrel de las participantes, lo que resultará en una disminución de las concentraciones de etonogestrel de al menos un 35 % con respecto a las mediciones iniciales.

Métodos:

Los investigadores proponen un estudio prospectivo previo y posterior para evaluar el efecto farmacocinético de la rifampicina en los niveles séricos de ENG en usuarias de implantes anticonceptivos. Los investigadores inscribirán a mujeres sanas que usen un implante ENG durante al menos 12 meses y no más de 36 meses.

Luego, los participantes comenzarán un régimen de 2 semanas de rifampicina a 600 mg por día. Esta dosis es la dosis recomendada para el tratamiento de LTBI y la duración de 2 semanas logrará niveles de rifampicina en estado estacionario con el tiempo adecuado para la inducción de enzimas hepáticas. Todos los participantes regresarán al final de la segunda semana para repetir la extracción de sangre. Los investigadores volverán a obtener suero como se describe anteriormente para la medición planificada de las concentraciones séricas de ENG. Los investigadores también obtendrán muestras de sangre para repetir las mediciones de estradiol y progesterona en suero. Los investigadores también medirán un nivel de rifampicina en suero en el momento de la segunda extracción de sangre ENG para confirmar el cumplimiento. Los niveles séricos de estradiol, progesterona sérica y rifampicina sérica se medirán en el Laboratorio Clínico de la UCH. Al finalizar la inscripción, todas las muestras de suero almacenadas serán anonimizadas y enviadas a un laboratorio de Merck® para la medición de la concentración sérica de ENG. El análisis de lotes se realizará utilizando un método de espectrometría de masas de cromatografía líquida que ha sido previamente validado. Los participantes servirán como sus propios controles para este estudio.

Todos los participantes deberán usar un método anticonceptivo no hormonal de respaldo o abstenerse de tener relaciones sexuales durante el estudio y durante 2 semanas después de la última dosis de rifampicina. La rifampicina tiene una vida media de 3 a 4 horas y, por lo tanto, se eliminará dentro de 1 a 2 días de la última dosis, pero los investigadores permitirán 2 semanas completas de solución amortiguadora para asegurarse de que el efecto anticonceptivo del implante se haya reiniciado. antes de recomendar reanudar las relaciones sexuales sin protección.

Todas las visitas del estudio se llevarán a cabo en la Clínica Integral de Salud de la Mujer en Lowry.