CSF治療によるSAHの血管痙攣の予防 (PREVAIL)

動脈瘤性くも膜下出血 (aSAH) は、人口 100,000 人あたり 5 ～ 9 人の発生率で、高い罹患率と死亡率を伴います。 aSAH の発生率は 40 ～ 60 歳でピークに達します 1。 aSAH は全体の死亡率が最大 67%2 と高く、生存者の約半数だけが自立して生活できます。 年齢に関連した発生率 3 と高い罹患率と死亡率を考えると、SAH は社会に大きな負担をもたらします。 通常、ＳＡＨ後の治療は、さらなる再出血を防ぐために動脈瘤を固定することに向けられる。 動脈瘤の破裂による一次脳損傷に加えて、脳虚血を引き起こす可能性のある脳供給動脈の狭窄を伴う脳血管攣縮 (VS) の発生は、aSAH 後の深刻な合併症としてよく知られています。 VS の発生には、さまざまな要因が考えられます。 興味深いことに、これは出血イベントの直後に発生する瞬間的な現象ではありません。 VS は、急性イベントから約 7 ～ 10 日後に発生率がピークに達し、むしろ時間依存的に進行します。

血管造影研究から、aSAH を有する全患者の最大 70% が VS を発症し、これらの約 40% で臨床的悪化をもたらし、10 ～ 15% で永続的な遅発性虚血性神経障害 (DIND) を引き起こすことが知られています。罹患率4、5および死亡率の増加へ

. VS が時間の遅れで発生するという事実に基づいて、これはその予防のための措置を開始することを可能にする「治療ウィンドウ」を提供すると考えられます。 しかし、集中的な実験的および臨床的研究にもかかわらず、研究者はまだaSAH患者のVSを予防するための効果的な治療法を持っていません. カルシウム拮抗薬（ニモジピン）、抗酸化物質（チリラザド）、エンドセリン拮抗薬（クラゾセンタン）などの健全な薬理学的考察に基づいて、過去に多くの概念が精緻化されてきました。 しかし、臨床試験では、これらの薬のいずれもVSに対する治療効果を示しておらず、それ以来ほとんどが放棄されています. 唯一の例外は経口ニモジピンの使用であり、これはまだ使用されており、わずかな効果を示しています 6-8.

特定の薬物の使用に基づいた以前のすべての研究とは対照的に、現在の仮説は異なります。 これは、脳が「特権」器官であり、流入と流出が個別のバリアメカニズムによって規制されているという仮定に基づいています (例: 血液脳関門）。 aSAH の場合、VS の発生に重要な役割を果たすと考えられている因子が CSF に放出されます。 ただし、これらの要因が体循環に入るかどうかは明らかではありません。 これは、多くの aSAH 患者で CSF 循環の急性障害が見られ、しばしば水頭症を引き起こすという臨床観察によってさらに裏付けられています。 これと引き換えに、aSAH 患者の管理における日常的な手順である、外部脳室ドレナージを使用した CSF の流れの迂回によって治療することができます。

VS の発症に関与する因子は CSF に含まれているが体循環には入らないという仮定に基づいて、外部から排出された CSF を静脈内再投与に使用し、それによって全身応答メカニズムを活性化することが理にかなっているかもしれません。次に、VSの開発を妨げる可能性があります。

潜在的な治療上の利点は、aSAH 患者の潜在的なリスクを上回ります。

提案された臨床研究には、液体に変更を加えていない自己 CSF が含まれます。 ＣＳＦは、無菌環境下で外部脳室ドレーン（ＥＶＤ）から採取され、静脈内に再注入される。

約 21 日の間隔で、暫定的な安全性 (患者 5 人後) および忍容性のデータをタイムリーにレビューおよび評価できます。 そのため、最適な用量、安全性、および探索的有効性プロファイルを確立する目的で、aSAH 患者を対象とした研究が必要です。

これは、高学年（選択基準を参照）のaSAH患者を対象としたパイロット試験です。

人間の脳は保護されており、特権的な免疫状態を享受しています。 血液脳関門 (BBB) は、体液性免疫からの脳組織の必然的な分離につながります。 脳動脈瘤が破裂すると、脳はいくつかの大きな変化を経験します。 まず、実際の出血によって頭蓋内圧が即座に上昇します。 第二に、血液の血管外漏出が BBB を破壊し、いくつかの免疫原性分子が自然破裂を介して CSF に移動します。 さらに、壁の破裂の結果として、血管壁の微細な粒子がＣＳＦ中に存在する。 通常、これらの潜在的な痙攣性画分は、脳とその血管の外面に遭遇することはありません. 興味深いことに、くも膜下腔での周術期の血液採取は血管痙攣を誘発しません。

研究者は、報告されたステップが脳血管痙攣の形成に重要であるという仮説を立てました。

この研究は、プロトコルに準拠して実施され、Good Clinical Practiceおよび適用される規制基準に従って実施されます。 プロトコルからの逸脱は、研究対象者への差し迫った危険を排除する必要がある場合を除き、関連する倫理および規制当局による事前の審査および承認なしに実施されることはありません。 そのような場合、逸脱は、関連する倫理および規制当局にできるだけ早く報告されます。

血管造影で確認された aSAH を有する 10 人の患者で、入院時の臨床グレードに関係なく早期の体外式心室ドレナージ (通常の手順) が必要であり、aSAH 後 72 時間以内に確実な治療 (クリップ結紮またはインターベンション治療) を達成できる患者.

動脈瘤クリップ結紮に続いて、所定量のＣＳＦ（１０ｍｌ）が無菌条件下で外部脳室ドレーンから直接得られ、末梢静脈に投与される。 汚染の可能性を減らすために、CSF の適用はすぐに行われます。 CSF を取得中に凝固した血液の吸引を引き起こす広範な脳室内出血の場合、患者は試験から除外する必要があります。

多くの患者は、臨床上の理由で EVD を配置されます。 これらの患者は、毎日から週 2 回の範囲で定期的に CSF サンプリングを受けます。

この研究では、約 2 ml の CSF が採取され、21 日目まで、または標準治療に従って EVD が除去されるまで、トランスレーショナル研究の目的で保存されます (EVD フィッティングの日から開始)。