Prävention von Vasospasmus bei SAH durch CSF-Behandlung (PREVAIL)

Aneurysmatische Subarachnoidalblutung (aSAH) ist mit einer hohen Morbidität und Mortalität mit einer Inzidenz von 5-9 pro 100.000 Einwohner verbunden. Die Inzidenz von aSAH ist bei den 40- bis 60-Jährigen am höchsten1; aSAH hat eine hohe Gesamtsterblichkeitsrate von bis zu 67 %2, wobei nur etwa die Hälfte der Überlebenden in der Lage ist, unabhängig zu leben. Angesichts der altersbedingten Inzidenz 3 und der hohen Morbidität und Mortalität stellt SAB eine hohe Belastung für die Gesellschaft dar . Herkömmlicherweise richtet sich die Behandlung nach einer SAH darauf, das Aneurysma zu sichern, um eine weitere Nachblutung zu verhindern. Neben der primären Hirnschädigung durch die Ruptur des Aneurysmas ist das Auftreten von zerebralen Vasospasmen (VS) mit Verengung der hirnversorgenden Arterien, die zu einer Hirnischämie führen können, eine ebenso bekannte und schwerwiegende Komplikation nach aSAB. Es wird angenommen, dass die Entwicklung von VS durch verschiedene Faktoren verursacht wird. Interessanterweise ist dies kein unmittelbar nach dem hämorrhagischen Ereignis auftretendes Phänomen. VS entwickelt sich eher zeitabhängig mit einer Spitzeninzidenz etwa 7-10 Tage nach dem akuten Ereignis.

Aus angiographischen Studien ist bekannt, dass bis zu 70 % aller Patienten mit einer aSAH ein VS entwickeln und bei etwa 40 % davon zu einer klinischen Verschlechterung und bei 10-15 % zu permanenten verzögerten ischämischen neurologischen Defiziten (DIND) führen zu einer erhöhten Morbidität 4, 5 und Mortalität

. Aufgrund der zeitverzögerten Entstehung von VS soll hier ein „therapeutisches Fenster“ entstehen, um Maßnahmen zu seiner Prävention einzuleiten. Trotz intensiver experimenteller und klinischer Forschung haben die Forscher jedoch immer noch keine wirksame Behandlung zur Prävention von VS bei Patienten mit aSAH. Viele Konzepte wurden in der Vergangenheit ausgearbeitet, meist basierend auf soliden pharmakologischen Überlegungen, wie Calciumantagonisten (Nimodipin), Antioxidantien (Tirilazad) und Endothelinantagonisten (Clazosentan). In klinischen Studien hat jedoch keines dieser Medikamente eine therapeutische Wirkung auf VS gezeigt, und die meisten von ihnen wurden seitdem aufgegeben. Die einzige Ausnahme ist die Verwendung von oralem Nimodipin, das immer noch verwendet wird und eine marginale Wirkung zeigt 6-8.

Im Gegensatz zu allen bisherigen Studien, die auf der Einnahme spezifischer Medikamente basierten, ist die vorliegende Hypothese anders. Es basiert auf der Annahme, dass das Gehirn ein „privilegiertes“ Organ ist, bei dem der Zu- und Abfluss durch diskrete Barrieremechanismen (z. Blut-Hirn-Schranke). Im Falle einer aSAH werden Faktoren in den Liquor freigesetzt, von denen angenommen wird, dass sie eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von VS spielen. Es ist jedoch nicht klar, ob diese Faktoren in den systemischen Kreislauf gelangen werden. Dies wird weiter durch die klinische Beobachtung gestützt, dass bei vielen Patienten mit aSAH akute Störungen der Liquorzirkulation zu sehen sind, die häufig zu einem Hydrozephalus führen. Dies wiederum kann durch Umleitung des Liquorflusses unter Verwendung einer externen Ventrikeldrainage behandelt werden, was ein Routineverfahren in der Behandlung von aSAH-Patienten ist.

Ausgehend von der Annahme, dass die für die VS-Entstehung verantwortlichen Faktoren im Liquor enthalten sind, aber nicht in den systemischen Kreislauf gelangen, könnte es dann sinnvoll sein, den extern entleerten Liquor zur intravenösen Reapplikation zu verwenden und damit einen systemischen Reaktionsmechanismus zu aktivieren mit wiederum könnte die Entwicklung von VS verhindern.

Der potenzielle therapeutische Nutzen überwiegt alle potenziellen Risiken für Patienten mit aSAH.

Die vorgeschlagene klinische Studie umfasst autologen Liquor ohne jegliche Änderungen an der Flüssigkeit. Der Liquor wird unter sterilen Bedingungen aus der externen Ventrikeldrainage (EVD) entnommen und intravenös reinfundiert.

Ein Intervall von etwa 21 Tagen ermöglicht eine rechtzeitige Überprüfung und Bewertung der vorläufigen Daten zur Sicherheit (nach 5 Patienten) und zur Verträglichkeit. Der potenzielle Nutzen für die Patienten ist erheblich, da es zu einer Verringerung des verzögerten Hirninfarkts (DCI), einer verbesserten Kognition und Gehirnfunktion kommt. Daher sind Studien an Patienten mit aSAH gerechtfertigt, um die optimale Dosis, Sicherheit und explorative Wirksamkeitsprofile zu ermitteln.

Dies ist eine Pilotstudie mit aSAH-Patienten höheren Grades (siehe Einschlusskriterien).

Das menschliche Gehirn ist geschützt und genießt einen privilegierten Immunstatus. Die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​führt zu einer konsequenten Isolierung des Gehirngewebes von der humoralen Immunität. Während der Ruptur eines zerebralen Aneurysmas erfährt das Gehirn mehrere große Veränderungen. Zunächst steigt der intrakranielle Druck sofort an, verursacht durch die eigentliche Blutung. Zweitens unterbricht die Extravasation von Blut die BHS und mehrere immunogene Moleküle wandern durch die spontane Ruptur in den CSF. Zusätzlich sind als Folge des Wanddurchbruchs mikroskopisch kleine Partikel der Gefäßwand im Liquor vorhanden. Normalerweise werden diese potenziell spasmogenen Fraktionen niemals vom Gehirn und der äußeren Oberfläche seiner Gefäße angetroffen. Interessanterweise induziert die perioperative Blutentnahme in den Subarachnoidalräumen keinen Vasospasmus.

Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass die berichteten Schritte entscheidend für die Bildung von zerebralem Vasospasmus waren.

Diese Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll und gemäß der guten klinischen Praxis und den geltenden regulatorischen Standards durchgeführt. Ohne vorherige Überprüfung und Genehmigung durch die zuständigen Ethik- und Aufsichtsbehörden wird keine Abweichung vom Protokoll umgesetzt, es sei denn, es ist erforderlich, eine unmittelbare Gefahr für einen Forschungsteilnehmer zu beseitigen. In diesem Fall wird die Abweichung so schnell wie möglich den zuständigen Ethik- und Aufsichtsbehörden gemeldet.

Zehn Patienten mit angiographisch gesicherter aSAH, die zusätzlich eine frühzeitige externe Ventrikeldrainage (Routineeingriff) benötigen, unabhängig vom klinischen Grad bei Aufnahme und bei denen eine definitive Behandlung (Clipligatur oder interventionelle Behandlung) innerhalb von 72 Stunden nach aSAH erreichbar ist .

Nach Aneurysma-Clipligatur wird die vorher festgelegte Menge Liquor (10 ml) unter sterilen Bedingungen direkt aus der externen Ventrikeldrainage entnommen und in eine periphere Vene verabreicht. Um die Möglichkeit einer Kontamination zu verringern, erfolgt die Anwendung von CSF sofort. Im Falle einer ausgedehnten intraventrikulären Blutung, die zur Aspiration von geronnenem Blut während der Liquorgewinnung führt, muss der Patient von der Studie ausgeschlossen werden.

Bei einer Reihe von Patienten wird aus klinischen Gründen ein EVD eingesetzt. Diese Patienten würden regelmäßig eine CSF-Probenentnahme im Bereich von täglich bis zweimal wöchentlich erhalten.

In dieser Studie werden etwa 2 ml CSF entnommen und für translationale Studienzwecke (beginnend am Tag der EVD-Anpassung) bis zum 21. Tag oder bis zur Entfernung des EVD gemäß Behandlungsstandard aufbewahrt.