Prévention du vasospasme dans l'HSA par le traitement du LCR (PREVAIL)

L'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (aSAH) est associée à une morbidité et une mortalité élevées avec une incidence de 5 à 9 pour 100 000 habitants. L'incidence de l'ASAH culmine chez les 40-60 ans1 ; aSAH entraîne un taux de mortalité global élevé allant jusqu'à 67%2, avec seulement environ la moitié des survivants capables de vivre de manière indépendante. Compte tenu de l'incidence liée à l'âge 3 et de la morbidité et de la mortalité élevées, l'HSA représente un lourd fardeau pour la société . Conventionnellement après l'HSA, le traitement vise à sécuriser l'anévrisme pour empêcher un nouveau saignement. En plus de la lésion cérébrale primaire due à la rupture de l'anévrisme, la survenue d'un vasospasme cérébral (VS) avec rétrécissement des artères cérébrales alimentant potentiellement l'ischémie cérébrale est une complication bien connue et grave après l'ASAH. On pense que le développement de VS est causé par divers facteurs. Fait intéressant, ce n'est pas un phénomène instantané survenant juste après l'événement hémorragique. Le VS se développe plutôt de manière dépendante du temps avec un pic d'incidence environ 7 à 10 jours après l'événement aigu.

D'après les études angiographiques, on sait que jusqu'à 70 % de tous les patients atteints d'aSAH développeront un VS et chez environ 40 % d'entre eux, cela entraînera une détérioration clinique et chez 10 à 15 % des déficits neurologiques ischémiques retardés permanents (DIND) conduisant à une augmentation de la morbidité 4, 5 et de la mortalité

. Sur la base du fait que le VS se développe avec un retard dans le temps, on pense que cela fournit une "fenêtre thérapeutique" permettant d'initier des mesures pour sa prévention. Cependant, malgré des recherches expérimentales et cliniques intensives, les chercheurs ne disposent toujours pas de traitement efficace pour la prévention du VS chez les patients atteints d'HSAa. De nombreux concepts ont été élaborés dans le passé, principalement basés sur des considérations pharmacologiques solides telles que les antagonistes du calcium (Nimodipin), les antioxydants (Tirilazad) et les antagonistes de l'endothéline (Clazosentan). Dans les essais cliniques, cependant, aucun de ces médicaments n'a montré d'effet thérapeutique sur les VS et la plupart d'entre eux ont été abandonnés depuis. La seule exception est l'utilisation de nimodipine par voie orale, qui est encore utilisée avec un effet marginal 6-8.

Contrairement à toutes les études précédentes, qui étaient basées sur l'utilisation de médicaments spécifiques, la présente hypothèse est différente. Il est basé sur l'hypothèse que le cerveau est un organe "privilégié", où l'entrée et la sortie sont régulées par des mécanismes de barrière discrets (par ex. barrière hémato-encéphalique). En cas d'aSAH - les facteurs qui sont censés jouer un rôle important dans le développement de VS sont libérés dans le LCR. Cependant, il n'est pas clair si ces facteurs entreront dans la circulation systémique. Ceci est en outre étayé par l'observation clinique selon laquelle chez de nombreux patients atteints d'ASAH, des troubles aigus de la circulation du LCR peuvent être observés, entraînant souvent une hydrocéphalie. En retour, cela peut être traité par dérivation du flux de LCR avec l'utilisation d'un drainage ventriculaire externe, qui est une procédure de routine dans la prise en charge des patients atteints d'HSA.

Sur la base de l'hypothèse que ces facteurs responsables du développement de VS sont contenus dans le LCR, mais n'entrent pas dans la circulation systémique, il pourrait alors être judicieux d'utiliser le LCR drainé de l'extérieur pour une réadministration intraveineuse et ainsi activer un mécanisme de réponse systémique avec à son tour pourrait empêcher le développement de VS.

Les avantages thérapeutiques potentiels l'emportent sur les risques potentiels pour les patients atteints d'HSAa.

L'étude clinique proposée implique le LCR autologue sans aucune modification apportée au liquide. Le LCR sera prélevé du drain ventriculaire externe (EVD) sous environnement stérile et réinjecté par voie intraveineuse.

Un intervalle d'environ 21 jours permettra un examen et une évaluation en temps opportun des données provisoires d'innocuité (après 5 patients) et de tolérabilité recueillies. Le bénéfice potentiel pour les patients est significatif avec une réduction de l'infarctus cérébral retardé (ICD), une amélioration de la cognition et de la fonction cérébrale. À ce titre, des études chez des patients atteints d'HSAa sont justifiées, en vue d'établir les profils optimaux de dose, d'innocuité et d'efficacité exploratoire.

Il s'agit d'un essai pilote impliquant des patients atteints d'HSA de grade supérieur (voir critères d'inclusion).

Le cerveau humain est protégé et bénéficie d'un statut immunitaire privilégié. La barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​conduit à l'isolement conséquent du tissu cérébral de l'immunité humorale. Le cerveau subit plusieurs changements majeurs lors de la rupture d'un anévrisme cérébral. Tout d'abord, la pression intracrânienne augmente immédiatement, causée par le saignement proprement dit. Deuxièmement, l'extravasation du sang perturbe la BHE et plusieurs molécules immunogènes voyagent à travers la rupture spontanée dans le LCR. De plus, des particules microscopiques de la paroi vasculaire sont présentes dans le LCR à la suite de la rupture de la paroi. Habituellement, ces fractions potentiellement spasmogènes ne sont jamais rencontrées par le cerveau et la surface externe de ses vaisseaux. Fait intéressant, la collecte périopératoire de sang dans les espaces sous-arachnoïdiens n'induit pas de vasospasme.

Les enquêteurs ont émis l'hypothèse que les étapes rapportées étaient cruciales pour la formation du vasospasme cérébral.

Cette étude sera menée dans le respect du protocole et selon les Bonnes Pratiques Cliniques et les normes réglementaires applicables. Aucune dérogation au protocole ne sera mise en œuvre sans l'examen et l'approbation préalables des autorités éthiques et réglementaires compétentes, sauf lorsqu'il peut être nécessaire d'éliminer un danger immédiat pour un sujet de recherche. Dans ce cas, l'écart sera signalé aux autorités éthiques et réglementaires compétentes dès que possible.

Dix patients avec une aSAH confirmée par angiographie, qui ont en plus besoin d'un drainage ventriculaire externe précoce (acte de routine), quel que soit le grade clinique à l'admission et chez qui un traitement définitif (ligature par clip ou traitement interventionnel) est réalisable dans les 72 heures suivant l'aSAH .

Après la ligature du clip d'anévrisme, la quantité prédéterminée de LCR (10 ml) sera obtenue dans des conditions stériles directement à partir du drain ventriculaire externe et administrée dans une veine périphérique. Afin de réduire les risques de contamination, l'application de CSF se fera immédiatement. En cas d'hémorragie intraventriculaire étendue, provoquant l'aspiration de sang coagulé lors de l'obtention de LCR, le patient doit être exclu de l'essai.

Un certain nombre de patients auront un EVD placé pour des raisons cliniques. Ces patients subiraient régulièrement des prélèvements de LCR allant de tous les jours à deux fois par semaine.

Dans cette étude, environ 2 ml de LCR seront prélevés et conservés à des fins d'étude translationnelle (à partir du jour de l'ajustement EVD) jusqu'au jour 21 ou jusqu'à ce que l'EVD soit retiré conformément à la norme de soins.