Forebygging av vasospasme i SAH gjennom CSF-behandling (PREVAIL)

Aneurysmal subaraknoidal blødning (aSAH) er assosiert med høy sykelighet og dødelighet med en forekomst på 5-9 per 100 000 befolkning. Forekomsten av aSAH topper seg blant de på 40-60 år1; aSAH har en høy total dødelighet på opptil 67 %2, med bare rundt halvparten av de overlevende i stand til å leve uavhengig. Gitt den aldersrelaterte forekomsten 3 og høy sykelighet og dødelighet, har SAH en høy belastning på samfunnet. Konvensjonelt etter SAH er behandlingen rettet mot å sikre aneurismen for å forhindre ytterligere gjenblødning. I tillegg til den primære hjerneskaden på grunn av ruptur av aneurisme, er forekomsten av cerebral vasospasme (VS) med innsnevring av hjernen som forsyner arterier som potensielt fører til hjerneiskemi, like kjent og alvorlig komplikasjon etter aSAH. Utviklingen av VS antas å være forårsaket av ulike faktorer. Interessant nok er dette ikke et umiddelbar fenomen som oppstår rett etter den hemoragiske hendelsen. VS utvikler seg ganske på en tidsavhengig måte med en toppforekomst rundt 7-10 dager etter akutt hendelse.

Fra angiografiske studier er det kjent at opptil 70 % av alle pasienter med en aSAH vil utvikle VS og i ca. 40 % av disse vil det resultere i klinisk forverring og i 10-15 % i permanent forsinket iskemisk nevrologisk deficit (DIND) som fører til til økt sykelighet 4, 5 og dødelighet

. Basert på det faktum at VS utvikler seg med en tidsforsinkelse, antas dette å gi et "terapeutisk vindu" som gjør det mulig å sette i gang tiltak for forebygging. Til tross for intensiv eksperimentell og klinisk forskning har etterforskerne fortsatt ingen effektiv behandling for forebygging av VS hos pasienter med aSAH. Mange konsepter har blitt utviklet tidligere, hovedsakelig basert på gode farmakologiske betraktninger som kalsiumantagonister (Nimodipin), antioksidanter (Tirilazad) og endotelinantagonister (Clazosentan). I kliniske studier har imidlertid ingen av disse legemidlene vist en terapeutisk effekt på VS, og de fleste av dem har blitt forlatt siden den gang. Det eneste unntaket er bruk av oral Nimodipin, som fortsatt brukes med en marginal effekt 6-8.

I motsetning til alle tidligere studier, som var basert på bruk av spesifikke legemidler, er den nåværende hypotesen annerledes. Den er basert på antakelsen om at hjernen er et "privilegert" organ, der inn- og utstrømningen reguleres av diskrete barrieremekanismer (f.eks. blod-hjerne-barriere). Ved aSAH - faktorer som antas å spille en viktig rolle i utviklingen av VS frigjøres til CSF. Det er imidlertid ikke klart om disse faktorene vil komme inn i den systemiske sirkulasjonen. Dette støttes videre av den kliniske observasjonen at hos mange pasienter med aSAH kan det sees akutte forstyrrelser i CSF-sirkulasjonen, som ofte resulterer i hydrocephalus. Dette kan til gjengjeld behandles med CSF-strømningsavledning ved bruk av ekstern ventrikkeldrenasje, som er en rutineprosedyre i håndteringen av aSAH-pasienter.

Basert på antakelsen om at de faktorene som er ansvarlige for utviklingen av VS er inneholdt i CSF, men ikke kommer inn i den systemiske sirkulasjonen, kan det da være fornuftig å bruke den eksternt drenerte CSF for intravenøs re-administrasjon og derved aktivere en systemisk responsmekanisme med igjen kunne hindre utviklingen av VS.

De potensielle terapeutiske fordelene oppveier enhver potensiell risiko for pasienter med aSAH.

Den foreslåtte kliniske studien involverer autolog CSF uten endringer i væsken. CSF vil bli tatt fra eksternt ventrikkeldren (EVD) under sterilt miljø og reinfundert intravenøst.

Et intervall på ca. 21 dager vil tillate en rettidig gjennomgang og evaluering av midlertidig sikkerhet (etter 5 pasienter) og tolerabilitetsdata samlet inn. Den potensielle fordelen for pasienter er betydelig med redusert forsinket hjerneinfarkt (DCI), forbedret kognisjon og cerebral funksjon. Som sådan er studier på pasienter med aSAH berettiget, med sikte på å etablere optimal dose-, sikkerhets- og eksplorativ effektprofil.

Dette er et pilotforsøk som involverer høyere grad (se inklusjonskriterier) aSAH-pasienter.

Den menneskelige hjernen er beskyttet og nyter privilegert immunstatus. Blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​fører til påfølgende isolasjon av hjernevev fra humoral immunitet. Hjernen opplever flere store endringer under ruptur av en cerebral aneurisme. For det første øker det intrakranielle trykket umiddelbart, forårsaket av selve blødningen. For det andre forstyrrer ekstravasasjonen av blod BBB og flere immunogene molekyler reiser gjennom den spontane rupturen inn i CSF. I tillegg er mikroskopiske partikler av karveggen tilstede i CSF som en konsekvens av veggbruddet. Vanligvis blir disse potensielt spasmogene fraksjonene aldri møtt av hjernen og den ytre overflaten av dens kar. Interessant nok induserer ikke den perioperative samlingen av blod i subaraknoidale rom vasospasme.

Etterforskerne antok at de rapporterte trinnene var avgjørende for dannelsen av cerebral vasospasme.

Denne studien vil bli utført i samsvar med protokollen og i henhold til god klinisk praksis og gjeldende regulatoriske standarder. Ingen avvik fra protokollen vil bli implementert uten forutgående gjennomgang og godkjenning av relevante etiske og regulatoriske myndigheter, bortsett fra der det kan være nødvendig å eliminere en umiddelbar fare for et forskningsobjekt. I slike tilfeller vil avviket bli rapportert til relevante etiske og regulatoriske myndigheter så snart som mulig.

Ti pasienter med angiografisk bekreftet aSAH, som i tillegg har behov for tidlig ekstern ventrikkeldrenasje (rutinemessig prosedyre), uavhengig av klinisk karakter ved innleggelse og hos hvem definitiv behandling (klipsbinding eller intervensjonsbehandling) er oppnåelig innen 72 timer etter aSAH .

Etter aneurismeklemmeligering vil den forhåndsbestemte mengden CSF (10 ml) fås under sterile forhold direkte fra det eksterne ventrikkeldrenet og administreres i en perifer vene. For å redusere muligheten for kontaminering vil påføring av CSF gjøres umiddelbart. Ved omfattende intraventrikulær blødning, som forårsaker aspirasjon av levret blod mens man får CSF, må pasienten ekskluderes fra forsøket.

En rekke pasienter vil ha en EVD plassert av kliniske årsaker. Disse pasientene vil regelmessig ha CSF-prøvetaking fra daglig til to ganger i uken.

I denne studien vil ca. 2 ml CSF bli tatt og lagret for translasjonsstudieformål (starter på dagen for EVD-tilpasning) til dag 21 eller til EVD er fjernet i henhold til standarden for omsorg.