Prevenção do vasoespasmo na HSA por meio do tratamento do LCR (PREVAIL)

A hemorragia subaracnóidea aneurismática (SAHa) está associada a alta morbidade e mortalidade com uma incidência de 5-9 por 100.000 habitantes. A incidência de aSAH atinge o pico entre os 40-60 anos1; aSAH carrega uma alta taxa de mortalidade geral de até 67%2 com apenas cerca de metade dos sobreviventes capazes de viver de forma independente. Dada a incidência relacionada à idade 3 e alta morbidade e mortalidade, a HAS representa um grande ônus para a sociedade . Convencionalmente após HSA, o tratamento é direcionado para proteger o aneurisma para evitar novos sangramentos. Além da lesão cerebral primária devido à ruptura do aneurisma, a ocorrência de vasoespasmo cerebral (SV) com estreitamento das artérias que irrigam o cérebro, potencialmente levando à isquemia cerebral, também é uma complicação grave e bem conhecida após a SAH. Acredita-se que o desenvolvimento de SV seja causado por vários fatores. Curiosamente, este não é um fenômeno instantâneo que ocorre logo após o evento hemorrágico. O SV se desenvolve de maneira dependente do tempo, com pico de incidência em torno de 7 a 10 dias após o evento agudo.

A partir de estudos angiográficos, sabe-se que até 70% de todos os pacientes com aSAH desenvolverão SV e em cerca de 40% destes resultará em deterioração clínica e em 10-15% em déficits neurológicos isquêmicos tardios permanentes (DIND) levando a um aumento da morbidade 4, 5 e da mortalidade

. Com base no fato de que o SV se desenvolve com atraso, acredita-se que isso forneça uma "janela terapêutica" permitindo iniciar medidas para sua prevenção. No entanto, apesar da intensa pesquisa experimental e clínica, os investigadores ainda não têm nenhum tratamento eficaz para a prevenção de SV em pacientes com SAH. Muitos conceitos foram elaborados no passado, principalmente baseados em considerações farmacológicas sólidas, como antagonistas do cálcio (Nimodipin), antioxidantes (Tirilazad) e antagonistas da endotelina (Clazosentan). Em ensaios clínicos, no entanto, nenhuma dessas drogas mostrou efeito terapêutico sobre o SV e a maioria delas foi abandonada desde então. A única exceção é o uso de Nimodipin via oral, que ainda é utilizado apresentando efeito marginal 6-8.

Ao contrário de todos os estudos anteriores, que se basearam no uso de drogas específicas, a presente hipótese é diferente. Baseia-se na suposição de que o cérebro é um órgão "privilegiado", onde o fluxo de entrada e saída é regulado por mecanismos de barreira discretos (p. barreira hematoencefalica). No caso de aSAH - fatores que se acredita desempenharem um papel importante no desenvolvimento de SV são liberados no LCR. No entanto, não está claro se esses fatores entrarão na circulação sistêmica. Isso é ainda corroborado pela observação clínica de que em muitos pacientes com SAH podem ser observados distúrbios agudos da circulação do líquido cefalorraquidiano, muitas vezes resultando em hidrocefalia. Isso, por sua vez, pode ser tratado pelo desvio do fluxo liquórico com o uso de drenagem ventricular externa, que é um procedimento rotineiro no manejo de pacientes com HASa.

Com base na suposição de que os fatores responsáveis ​​pelo desenvolvimento de SV estão contidos no LCR, mas não entram na circulação sistêmica, pode fazer sentido usar o LCR drenado externamente para readministração intravenosa e, assim, ativar um mecanismo de resposta sistêmica com, por sua vez, poderia impedir o desenvolvimento de VS.

Os potenciais benefícios terapêuticos superam quaisquer riscos potenciais para pacientes com aSAH.

O estudo clínico proposto envolve LCR autólogo sem nenhuma alteração no líquido. O LCR será retirado do dreno ventricular externo (DVE) em ambiente estéril e reinfundido por via intravenosa.

Um intervalo de aproximadamente 21 dias permitirá uma revisão e avaliação oportuna da segurança provisória (após 5 pacientes) e dados de tolerabilidade coletados. O benefício potencial para os pacientes é significativo com redução do infarto cerebral tardio (DCI), melhora da cognição e função cerebral. Assim, justificam-se estudos em doentes com HASa, com vista a estabelecer a dose óptima, perfis de segurança e eficácia exploratória.

Este é um estudo piloto envolvendo pacientes com SAH de grau superior (consulte os critérios de inclusão).

O cérebro humano está protegido e desfrutando de status imunológico privilegiado. A barreira hematoencefálica (BHE) leva ao consequente isolamento do tecido cerebral da imunidade humoral. O cérebro está passando por várias mudanças importantes durante a ruptura de um aneurisma cerebral. Primeiro, a pressão intracraniana aumenta imediatamente, causada pelo próprio sangramento. Em segundo lugar, o extravasamento de sangue interrompe a BHE e várias moléculas imunogênicas viajam através da ruptura espontânea para o LCR. Além disso, partículas microscópicas da parede do vaso estão presentes no LCR como consequência da ruptura da parede. Normalmente, essas frações potencialmente espasmogênicas nunca são encontradas pelo cérebro e pela superfície externa de seus vasos. Curiosamente, a coleta perioperatória de sangue nos espaços subaracnóideos não induz vasoespasmo.

Os investigadores levantaram a hipótese de que as etapas relatadas foram cruciais para a formação de vasoespasmo cerebral.

Este estudo será conduzido em conformidade com o protocolo e de acordo com as Boas Práticas Clínicas e os padrões regulamentares aplicáveis. Nenhum desvio do protocolo será implementado sem a revisão e aprovação prévias das autoridades reguladoras e éticas relevantes, exceto quando for necessário eliminar um risco imediato a um sujeito de pesquisa. Nesse caso, o desvio será relatado às autoridades reguladoras e éticas relevantes o mais rápido possível.

Dez pacientes com SAHA confirmada angiograficamente, que além disso necessitam de drenagem ventricular externa precoce (procedimento de rotina), independentemente do grau clínico na admissão e nos quais o tratamento definitivo (ligadura de clipe ou tratamento intervencionista) é alcançável dentro de 72 horas após a SAH .

Após a ligadura do clipe do aneurisma, a quantidade predeterminada de LCR (10ml) será obtida em condições estéreis diretamente do dreno ventricular externo e administrada em uma veia periférica. Para reduzir a possibilidade de contaminação, a aplicação do LCR será feita imediatamente. Em caso de hemorragia intraventricular extensa, causando a aspiração de sangue coagulado durante a obtenção do LCR, o paciente precisa ser excluído do estudo.

Um número de pacientes terá um EVD colocado por razões clínicas. Esses pacientes teriam regularmente amostras de LCR variando de diariamente a duas vezes por semana.

Neste estudo, aproximadamente 2 ml de LCR serão retirados e armazenados para fins de estudo translacional (começando no dia da adaptação do EVD) até o dia 21 ou até que o EVD seja removido de acordo com o padrão de atendimento.