Forebyggelse af vasospasme i SAH gennem CSF-behandling (PREVAIL)

Aneurysmal subaraknoidal blødning (aSAH) er forbundet med høj morbiditet og mortalitet med en forekomst på 5-9 pr. 100.000 befolkning. Forekomsten af ​​aSAH topper blandt dem på 40-60 år1; aSAH har en høj overordnet dødelighed på op til 67%2, hvor kun omkring halvdelen af ​​de overlevende er i stand til at leve selvstændigt. I betragtning af den aldersrelaterede forekomst 3 og høj sygelighed og dødelighed har SAH en høj byrde på samfundet. Konventionelt efter SAH er behandlingen rettet mod at sikre aneurismen for at forhindre yderligere genblødning. Ud over den primære hjerneskade på grund af ruptur af aneurismet er forekomsten af ​​cerebral vasospasme (VS) med indsnævring af hjernen, der forsyner arterier, der potentielt kan overføre til hjerneiskæmi, lige så velkendt og alvorlig komplikation efter aSAH. Udviklingen af ​​VS menes at være forårsaget af forskellige faktorer. Interessant nok er dette ikke et øjeblikkeligt fænomen, der opstår lige efter den hæmoragiske hændelse. VS udvikler sig snarere på en tidsafhængig måde med en maksimal forekomst omkring 7-10 dage efter akut hændelse.

Fra angiografiske undersøgelser er det kendt, at op til 70 % af alle patienter med en aSAH vil udvikle VS og hos omkring 40 % af disse vil det resultere i klinisk forværring og i 10-15 % i permanent forsinket iskæmisk neurologiske deficit (DIND), hvilket fører til til en øget morbiditet 4, 5 og mortalitet

. Baseret på det faktum, at VS udvikler sig med en tidsforsinkelse, menes dette at give et "terapeutisk vindue", der gør det muligt at iværksætte foranstaltninger til forebyggelse heraf. Men på trods af intensiv eksperimentel og klinisk forskning har efterforskerne stadig ikke nogen effektiv behandling til forebyggelse af VS hos patienter med aSAH. Mange koncepter er blevet udviklet i fortiden, for det meste baseret på sunde farmakologiske overvejelser såsom calciumantagonister (Nimodipin), antioxidanter (Tirilazad) og endotelinantagonister (Clazosentan). I kliniske forsøg har ingen af ​​disse lægemidler imidlertid vist en terapeutisk effekt på VS, og de fleste af dem er blevet opgivet siden da. Den eneste undtagelse er brugen af ​​oral Nimodipin, som stadig bruges med en marginal effekt 6-8.

I modsætning til alle tidligere undersøgelser, som var baseret på brugen af ​​specifikke lægemidler, er den nuværende hypotese anderledes. Den er baseret på antagelsen om, at hjernen er et "privilegeret" organ, hvor ind- og udstrømningen reguleres af diskrete barrieremekanismer (f.eks. blod hjerne barrieren). I tilfælde af aSAH - faktorer, der menes at spille en vigtig rolle i udviklingen af ​​VS frigives til CSF. Det er dog ikke klart, om disse faktorer kommer ind i det systemiske kredsløb. Dette understøttes yderligere af den kliniske observation, at der hos mange patienter med aSAH kan ses akutte forstyrrelser af CSF-cirkulationen, som ofte resulterer i hydrocephalus. Dette kan til gengæld behandles ved CSF-flowdivision med brug af ekstern ventrikulær drænage, som er en rutineprocedure i behandlingen af ​​aSAH-patienter.

Baseret på antagelsen om, at de faktorer, der er ansvarlige for udviklingen af ​​VS, er indeholdt i CSF, men ikke kommer ind i det systemiske kredsløb, kan det så give mening at bruge den eksternt drænede CSF til intravenøs re-administration og derved aktivere en systemisk responsmekanisme med til gengæld kunne forhindre udviklingen af ​​VS.

De potentielle terapeutiske fordele opvejer eventuelle potentielle risici for patienter med aSAH.

Den foreslåede kliniske undersøgelse involverer autolog CSF uden ændringer i væsken. CSF vil blive taget fra det eksterne ventrikulære dræn (EVD) under sterile omgivelser og reinfunderet intravenøst.

Et interval på ca. 21 dage vil tillade en rettidig gennemgang og evaluering af foreløbige sikkerhedsdata (efter 5 patienter) og tolerabilitetsdata indsamlet. Den potentielle fordel for patienterne er signifikant med reduceret forsinket hjerneinfarkt (DCI), forbedret kognition og cerebral funktion. Som sådan er undersøgelser af patienter med aSAH berettiget med henblik på at etablere den optimale dosis-, sikkerheds- og eksplorative effektprofiler.

Dette er et pilotforsøg, der involverer aSAH-patienter af højere grad (se inklusionskriterier).

Den menneskelige hjerne er beskyttet og nyder privilegeret immunstatus. Blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​fører til deraf følgende isolering af hjernevæv fra humoral immunitet. Hjernen oplever flere store forandringer under brud på en cerebral aneurisme. For det første stiger det intrakranielle tryk med det samme, forårsaget af selve blødningen. For det andet forstyrrer ekstravasationen af ​​blod BBB, og adskillige immunogene molekyler rejser gennem det spontane brud ind i CSF. Derudover er mikroskopiske partikler af karvæggen til stede i CSF som en konsekvens af vægsprængningen. Normalt møder disse potentielt spasmogene fraktioner aldrig af hjernen og dens ydre overflade. Interessant nok inducerer den perioperative samling af blod i subaraknoidale rum ikke vasospasme.

Efterforskerne antog, at de rapporterede trin var afgørende for dannelsen af ​​cerebral vasospasme.

Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med protokollen og i overensstemmelse med god klinisk praksis og gældende regulatoriske standarder. Ingen afvigelser fra protokollen vil blive implementeret uden forudgående gennemgang og godkendelse af de relevante etiske og regulerende myndigheder, undtagen hvor det kan være nødvendigt at eliminere en umiddelbar fare for et forskningsobjekt. I så fald vil afvigelsen blive rapporteret til de relevante etiske og regulerende myndigheder så hurtigt som muligt.

Ti patienter med angiografisk bekræftet aSAH, som derudover har behov for tidlig ekstern ventrikulær drænage (rutineprocedure), uanset den kliniske karakter ved indlæggelsen, og hos hvem der kan opnås endelig behandling (clipligation eller interventionel behandling) inden for 72 timer efter aSAH. .

Efter aneurismeklemmeligering vil den forudbestemte mængde CSF (10 ml) blive opnået under sterile forhold direkte fra det eksterne ventrikulære dræn og indgivet i en perifer vene. For at reducere muligheden for kontaminering vil påføring af CSF ske med det samme. I tilfælde af omfattende intraventrikulær blødning, der forårsager aspiration af størknet blod, mens man får CSF, skal patienten udelukkes fra forsøget.

En række patienter vil få anbragt en EVD af kliniske årsager. Disse patienter ville regelmæssigt have CSF-prøvetagning fra dagligt til to gange om ugen.

I denne undersøgelse vil ca. 2 ml CSF blive taget og opbevaret til translationelle undersøgelsesformål (startende på dagen for EVD-tilpasning) indtil dag 21, eller indtil EVD er fjernet i henhold til standarden for pleje.