Профилактика вазоспазма при САК посредством лечения ЦСЖ (PREVAIL)

Аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние (аСАК) связано с высокой заболеваемостью и смертностью с частотой 5-9 случаев на 100 000 населения. Пик заболеваемости аСАК приходится на возраст 40-60 лет1; aSAH имеет высокий общий уровень смертности до 67%2, и только около половины выживших могут жить самостоятельно. Учитывая возрастную заболеваемость 3 и высокую заболеваемость и смертность, САК ложится тяжелым бременем на общество. Традиционно после САК лечение направлено на закрепление аневризмы для предотвращения дальнейшего повторного кровотечения. В дополнение к первичному повреждению головного мозга вследствие разрыва аневризмы возникновение спазма сосудов головного мозга (ВС) с сужением мозгоснабжающих артерий, потенциально приводящих к ишемии головного мозга, является известным и серьезным осложнением после аСАК. Считается, что развитие ВС может быть вызвано различными факторами. Интересно, что это не мгновенное явление, происходящее сразу после кровоизлияния. ВС развивается скорее в зависимости от времени с пиком заболеваемости примерно через 7-10 дней после острого события.

Из ангиографических исследований известно, что до 70% всех пациентов с аСАК разовьется ВС, и примерно у 40% из них это приведет к клиническому ухудшению и у 10-15% к стойкому отсроченному ишемическому неврологическому дефициту (DIND), ведущему к к повышенной заболеваемости 4, 5 и смертности

. На основании того факта, что ВС развивается с задержкой во времени, считается, что это обеспечивает «терапевтическое окно», позволяющее инициировать меры по его профилактике. Однако, несмотря на интенсивные экспериментальные и клинические исследования, у исследователей до сих пор нет эффективного лечения для профилактики ВС у больных с аСАК. В прошлом было разработано множество концепций, в основном основанных на обоснованных фармакологических соображениях, таких как антагонисты кальция (нимодипин), антиоксиданты (тирилазад) и антагонисты эндотелина (клазосентан). Однако в клинических испытаниях ни один из этих препаратов не показал терапевтического эффекта при ВС, и с тех пор от большинства из них отказались. Единственным исключением является использование перорального нимодипина, который все еще используется, демонстрируя незначительный эффект 6-8.

В отличие от всех предыдущих исследований, которые основывались на использовании конкретных препаратов, настоящая гипотеза отличается. Он основан на предположении, что мозг является «привилегированным» органом, где приток и отток регулируются дискретными барьерными механизмами (например, гематоэнцефалический барьер). В случае аСАК в ЦСЖ выделяются факторы, которые, как считается, играют важную роль в развитии ВС. Однако неясно, попадут ли эти факторы в системный кровоток. Это также подтверждается клиническими наблюдениями, что у многих пациентов с аСАК можно наблюдать острые нарушения ликвородинамики, часто приводящие к гидроцефалии. Это, в свою очередь, можно лечить путем отведения потока спинномозговой жидкости с использованием наружного вентрикулярного дренажа, что является рутинной процедурой при лечении пациентов с аСАК.

Исходя из предположения, что факторы, ответственные за развитие ВС, содержатся в ЦСЖ, но не попадают в системный кровоток, тогда может иметь смысл использовать дренированную извне ЦСЖ для повторного внутривенного введения и тем самым активировать механизм системного ответа. что, в свою очередь, может предотвратить развитие ВС.

Потенциальные терапевтические преимущества перевешивают любые потенциальные риски для пациентов с аСАК.

В предлагаемом клиническом исследовании используется аутологичная спинномозговая жидкость без каких-либо изменений жидкости. СМЖ будет взята из внешнего вентрикулярного дренажа (EVD) в стерильных условиях и реинфузирована внутривенно.

Интервал примерно в 21 день позволит своевременно провести обзор и оценку промежуточной безопасности (после 5 пациентов) и собрать данные о переносимости. Потенциальная польза для пациентов значительна благодаря уменьшению отсроченного инфаркта мозга (DCI), улучшению когнитивных функций и функции головного мозга. Таким образом, необходимы исследования у пациентов с аСАК с целью установления оптимальной дозы, профилей безопасности и исследовательской эффективности.

Это пилотное исследование с участием пациентов с аСАК более высокой степени тяжести (см. критерии включения).

Человеческий мозг защищен и пользуется привилегированным иммунным статусом. Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) приводит к последовательной изоляции мозговой ткани от гуморального иммунитета. Мозг претерпевает несколько серьезных изменений во время разрыва церебральной аневризмы. Во-первых, сразу повышается внутричерепное давление, вызванное собственно кровотечением. Во-вторых, экстравазация крови разрушает ГЭБ, и несколько иммуногенных молекул проникают через спонтанный разрыв в спинномозговую жидкость. Кроме того, микроскопические частицы стенки сосуда присутствуют в спинномозговой жидкости в результате разрыва стенки. Обычно эти потенциально спазмогенные фракции никогда не встречаются в головном мозге и на внешней поверхности его сосудов. Интересно, что периоперационный забор крови в субарахноидальные пространства не вызывает вазоспазма.

Исследователи предположили, что описанные шаги имели решающее значение для формирования церебрального вазоспазма.

Это исследование будет проводиться в соответствии с протоколом и в соответствии с Надлежащей клинической практикой и применимыми нормативными стандартами. Никакое отклонение от протокола не будет осуществлено без предварительного рассмотрения и одобрения соответствующими этическими и регулирующими органами, за исключением случаев, когда это может быть необходимо для устранения непосредственной опасности для субъекта исследования. В таком случае об отклонении будет сообщено соответствующим этическим и регулирующим органам как можно скорее.

Десять пациентов с ангиографически подтвержденным аСАК, которые дополнительно нуждаются в раннем наружном вентрикулярном дренировании (рутинная процедура), независимо от клинической степени при поступлении, и у которых определенное лечение (клипсация или интервенционное лечение) достижимо в течение 72 часов после аСАК .

После лигирования аневризмы клипсой заранее определенное количество спинномозговой жидкости (10 мл) будет получено в стерильных условиях непосредственно из наружного вентрикулярного дренажа и введено в периферическую вену. Чтобы уменьшить вероятность заражения, применение CSF будет сделано немедленно. В случае обширного внутрижелудочкового кровоизлияния, вызвавшего аспирацию свернувшейся крови при получении ЦСЖ, пациента необходимо исключить из исследования.

Некоторым пациентам будет установлен БВВЭ по клиническим показаниям. Эти пациенты будут регулярно получать пробы спинномозговой жидкости от ежедневного до двух раз в неделю.

В этом исследовании будет взято и сохранено приблизительно 2 мл ЦСЖ для трансляционных целей исследования (начиная со дня установки БВВЭ) до 21-го дня или до тех пор, пока БВВЭ не будет удален в соответствии со стандартом лечения.