Zapobieganie skurczowi naczyń w SAH poprzez leczenie płynu mózgowo-rdzeniowego (PREVAIL)

Tętniakowaty krwotok podpajęczynówkowy (aSAH) wiąże się z wysoką chorobowością i śmiertelnością z częstością 5-9 przypadków na 100 000 mieszkańców. Częstość występowania aSAH osiąga szczyt wśród osób w wieku 40-60 lat1; SAH wiąże się z wysokim ogólnym wskaźnikiem śmiertelności, wynoszącym do 67%2, przy czym tylko około połowa osób, które przeżyły, jest w stanie żyć samodzielnie. Biorąc pod uwagę zapadalność związaną z wiekiem 3 oraz wysoką zachorowalność i śmiertelność, SAH stanowi duże obciążenie dla społeczeństwa . Konwencjonalnie po SAH leczenie ukierunkowane jest na zabezpieczenie tętniaka, aby zapobiec dalszemu ponownemu krwawieniu. Poza pierwotnym uszkodzeniem mózgu w wyniku pęknięcia tętniaka, dobrze znanym i poważnym powikłaniem po SAH jest wystąpienie skurczu naczyń mózgowych (VS) ze zwężeniem tętnic zaopatrujących mózg, potencjalnie prowadzących do niedokrwienia mózgu. Uważa się, że rozwój VS jest spowodowany różnymi czynnikami. Co ciekawe, nie jest to natychmiastowe zjawisko występujące zaraz po incydencie krwotocznym. VS rozwija się raczej w sposób zależny od czasu, ze szczytem zachorowań około 7-10 dni po ostrym zdarzeniu.

Z badań angiograficznych wiadomo, że nawet u 70% wszystkich pacjentów z aSAH rozwinie się VS, a u około 40% z nich doprowadzi to do pogorszenia stanu klinicznego, a u 10-15% do trwałych opóźnionych niedokrwiennych ubytków neurologicznych (DIND) prowadzących do do zwiększonej zachorowalności 4, 5 i śmiertelności

. Opierając się na fakcie, że VS rozwija się z opóźnieniem, uważa się, że zapewnia to „okno terapeutyczne” pozwalające na zainicjowanie działań zapobiegawczych. Jednak pomimo intensywnych badań eksperymentalnych i klinicznych badacze nadal nie dysponują skuteczną metodą zapobiegania VS u pacjentów z aSAH. W przeszłości opracowano wiele koncepcji, głównie opartych na solidnych rozważaniach farmakologicznych, takich jak antagoniści wapnia (Nimodipin), przeciwutleniacze (Tirilazad) i antagoniści endoteliny (Clazosentan). Jednak w badaniach klinicznych żaden z tych leków nie wykazał działania terapeutycznego na VS i większość z nich została od tego czasu porzucona. Jedynym wyjątkiem jest stosowanie doustnej nimodypiny, która jest nadal stosowana wykazując marginalny efekt 6-8.

W przeciwieństwie do wszystkich wcześniejszych badań, które opierały się na stosowaniu określonych leków, niniejsza hipoteza jest inna. Opiera się na założeniu, że mózg jest narządem „uprzywilejowanym”, w którym dopływ i odpływ regulowany jest przez dyskretne mechanizmy barierowe (np. bariera krew-mózg). W przypadku aSAH – do płynu mózgowo-rdzeniowego uwalniane są czynniki, które odgrywają ważną rolę w rozwoju VS. Nie jest jednak jasne, czy czynniki te wejdą do obiegu systemowego. Potwierdza to dodatkowo obserwacja kliniczna, że ​​u wielu pacjentów z aSAH można zaobserwować ostre zaburzenia krążenia płynu mózgowo-rdzeniowego, często prowadzące do wodogłowia. To z kolei można leczyć przez przekierowanie przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego z zastosowaniem zewnętrznego drenażu komorowego, co jest rutynową procedurą postępowania z chorymi na SAH.

Opierając się na założeniu, że czynniki odpowiedzialne za rozwój VS są zawarte w płynie mózgowo-rdzeniowym, ale nie dostają się do krążenia ogólnoustrojowego, sensowne może być użycie płynu mózgowo-rdzeniowego odsączonego z zewnątrz do ponownego podania dożylnego i tym samym aktywacji mechanizmu odpowiedzi ogólnoustrojowej z kolei może uniemożliwić rozwój VS.

Potencjalne korzyści terapeutyczne przewyższają potencjalne ryzyko dla pacjentów z aSAH.

Proponowane badanie kliniczne obejmuje autologiczny płyn mózgowo-rdzeniowy bez żadnych zmian w płynie. Płyn mózgowo-rdzeniowy zostanie pobrany z zewnętrznego drenażu komorowego (EVD) w sterylnym środowisku i ponownie podany dożylnie.

Przerwa wynosząca około 21 dni pozwoli na dokonanie w porę przeglądu i oceny tymczasowego bezpieczeństwa (po 5 pacjentach) i zgromadzonych danych dotyczących tolerancji. Potencjalna korzyść dla pacjentów jest znacząca w postaci zmniejszenia częstości występowania opóźnionego zawału mózgu (DCI), poprawy funkcji poznawczych i mózgu. W związku z tym uzasadnione są badania u pacjentów z aSAH w celu ustalenia optymalnej dawki, bezpieczeństwa i eksploracyjnych profili skuteczności.

Jest to badanie pilotażowe z udziałem pacjentów z aSAH o wyższym stopniu złośliwości (patrz kryteria włączenia).

Ludzki mózg jest chroniony i ma uprzywilejowany status odpornościowy. Bariera krew-mózg (BBB) ​​prowadzi do izolacji tkanki mózgowej od odporności humoralnej. Mózg doświadcza kilku poważnych zmian podczas pęknięcia tętniaka mózgu. Po pierwsze, ciśnienie wewnątrzczaszkowe natychmiast wzrasta, co jest spowodowane faktycznym krwawieniem. Po drugie, wynaczynienie krwi zaburza BBB i kilka immunogennych cząsteczek przechodzi przez spontaniczne pęknięcie do płynu mózgowo-rdzeniowego. Dodatkowo w płynie mózgowo-rdzeniowym w wyniku pęknięcia ściany obecne są mikroskopijne cząstki ściany naczynia. Zwykle te potencjalnie spazmogenne frakcje nigdy nie są napotykane przez mózg i zewnętrzną powierzchnię jego naczyń. Co ciekawe, okołooperacyjny zbiór krwi w przestrzeniach podpajęczynówkowych nie wywołuje skurczu naczyń.

Badacze postawili hipotezę, że zgłoszone kroki były kluczowe dla powstania skurczu naczyń mózgowych.

Badanie to zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem oraz zgodnie z Dobrą Praktyką Kliniczną i obowiązującymi normami regulacyjnymi. Żadne odstępstwo od protokołu nie zostanie wdrożone bez uprzedniej oceny i zatwierdzenia przez odpowiednie organy etyczne i regulacyjne, z wyjątkiem sytuacji, gdy może to być konieczne w celu wyeliminowania bezpośredniego zagrożenia dla uczestnika badania. W takim przypadku odstępstwo zostanie jak najszybciej zgłoszone odpowiednim organom etycznym i regulacyjnym.

Dziesięciu pacjentów z angiograficznie potwierdzonym aSAH, którzy dodatkowo wymagają wczesnego zewnętrznego drenażu komór (zabieg rutynowy), niezależnie od stopnia klinicznego przy przyjęciu, u których ostateczne leczenie (podwiązanie klipsa lub leczenie interwencyjne) jest możliwe do osiągnięcia w ciągu 72 godzin od wystąpienia SAH .

Po podwiązaniu zacisków tętniaka ustalona ilość płynu mózgowo-rdzeniowego (10 ml) zostanie pobrana w sterylnych warunkach bezpośrednio z zewnętrznego drenu komorowego i podana do żyły obwodowej. Aby zmniejszyć możliwość zanieczyszczenia, podanie płynu mózgowo-rdzeniowego zostanie wykonane natychmiast. W przypadku rozległego krwotoku dokomorowego, powodującego aspirację zakrzepłej krwi podczas pobierania płynu mózgowo-rdzeniowego, pacjenta należy wykluczyć z badania.

U wielu pacjentów zostanie umieszczony EVD ze względów klinicznych. U tych pacjentów regularnie pobierano próbki płynu mózgowo-rdzeniowego w zakresie od codziennie do dwóch razy w tygodniu.

W tym badaniu około 2 ml płynu mózgowo-rdzeniowego zostanie pobrane i przechowywane do celów badań translacyjnych (począwszy od dnia dopasowania EVD) do dnia 21 lub do usunięcia EVD zgodnie ze standardami postępowania.