Preventie van vasospasme bij SAH door CSF-behandeling (PREVAIL)

Aneurysmale subarachnoïdale bloeding (aSAH) wordt geassocieerd met hoge morbiditeit en mortaliteit met een incidentie van 5-9 per 100.000 inwoners. De incidentie van aSAH piekt onder mensen van 40-60 jaar1; aSAH heeft een hoog algemeen sterftecijfer tot 67%2 en slechts ongeveer de helft van de overlevenden kan zelfstandig leven. Gezien de leeftijdsgerelateerde incidentie 3 en de hoge morbiditeit en mortaliteit heeft SAB een hoge maatschappelijke belasting . Conventioneel is de behandeling na SAB gericht op het vastzetten van het aneurysma om verdere herbloeding te voorkomen. Naast het primaire hersenletsel als gevolg van de ruptuur van het aneurysma is het optreden van cerebraal vasospasme (VS) met vernauwing van de hersenen die de slagaders voeden die potentieel leiden tot hersenischemie een even bekende en ernstige complicatie na een SAH. Aangenomen wordt dat de ontwikkeling van VS wordt veroorzaakt door verschillende factoren. Interessant is dat dit geen onmiddellijk fenomeen is dat zich direct na de hemorragische gebeurtenis voordoet. VS ontwikkelt zich eerder op een tijdsafhankelijke manier met een piekincidentie rond 7-10 dagen na de acute gebeurtenis.

Uit angiografisch onderzoek is bekend dat tot 70% van alle patiënten met een aSAH VS zullen ontwikkelen en bij ongeveer 40% hiervan zal dit leiden tot klinische verslechtering en bij 10-15% tot permanent vertraagde ischemische neurologische uitval (DIND), leidend tot tot een verhoogde morbiditeit 4, 5 en mortaliteit

. Op basis van het feit dat VS zich met een vertraging ontwikkelt, wordt aangenomen dat dit een "therapeutisch venster" biedt dat het mogelijk maakt maatregelen te nemen om het te voorkomen. Ondanks intensief experimenteel en klinisch onderzoek hebben de onderzoekers echter nog steeds geen effectieve behandeling voor de preventie van VS bij patiënten met aSAH. Veel concepten zijn in het verleden uitgewerkt, meestal gebaseerd op gedegen farmacologische overwegingen zoals calciumantagonisten (Nimodipin), antioxidanten (Tirilazad) en endotheline-antagonisten (Clazosentan). In klinische onderzoeken heeft geen van deze geneesmiddelen echter een therapeutisch effect op VS aangetoond en de meeste zijn sindsdien afgeschaft. De enige uitzondering is het gebruik van oraal nimodipin, dat nog steeds wordt gebruikt met een marginaal effect 6-8.

In tegenstelling tot alle eerdere studies, die waren gebaseerd op het gebruik van specifieke medicijnen, is de huidige hypothese anders. Het is gebaseerd op de aanname dat de hersenen een "geprivilegieerd" orgaan zijn, waar de in- en uitstroom wordt gereguleerd door discrete barrièremechanismen (bijv. bloed-hersenbarrière). In het geval van aSAH worden factoren waarvan wordt aangenomen dat ze een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van VS vrijgegeven aan het CSF. Het is echter niet duidelijk of deze factoren in de systemische circulatie terecht zullen komen. Dit wordt verder ondersteund door de klinische observatie dat bij veel patiënten met aSAH acute verstoringen van de CSF-circulatie kunnen worden waargenomen, vaak resulterend in hydrocephalus. Dit kan op zijn beurt worden behandeld door CSF-stroomomleiding met behulp van externe ventriculaire drainage, wat een routineprocedure is bij de behandeling van aSAH-patiënten.

Op basis van de veronderstelling dat de factoren die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van VS in het CSF aanwezig zijn, maar niet in de systemische circulatie terechtkomen, kan het zinvol zijn om het extern afgevoerde CSF te gebruiken voor intraveneuze hertoediening en daardoor een systemisch responsmechanisme te activeren. met op zijn beurt de ontwikkeling van VS zou kunnen voorkomen.

De potentiële therapeutische voordelen wegen zwaarder dan de mogelijke risico's voor patiënten met aSAH.

De voorgestelde klinische studie omvat autoloog CSF zonder enige wijziging aan de vloeistof. De CSF wordt onder een steriele omgeving uit de externe ventriculaire drain (EVD) gehaald en intraveneus opnieuw ingebracht.

Een interval van ongeveer 21 dagen zal een tijdige beoordeling en evaluatie van de verzamelde tussentijdse gegevens over veiligheid (na 5 patiënten) en verdraagbaarheid mogelijk maken. Het potentiële voordeel voor patiënten is significant met minder vertraagd herseninfarct (DCI), verbeterde cognitie en hersenfunctie. Als zodanig zijn studies bij patiënten met aSAH gerechtvaardigd, met het oog op het vaststellen van de optimale dosis, veiligheid en verkennende werkzaamheidsprofielen.

Dit is een pilootstudie met aSAH-patiënten van een hogere graad (zie inclusiecriteria).

Het menselijk brein is beschermd en geniet een bevoorrechte immuunstatus. De bloed-hersenbarrière (BBB) ​​leidt tot een consequente isolatie van hersenweefsel van humorale immuniteit. De hersenen ervaren verschillende grote veranderingen tijdens het scheuren van een hersenaneurysma. Ten eerste neemt de intracraniale druk direct toe, veroorzaakt door de daadwerkelijke bloeding. Ten tweede verstoort de extravasatie van bloed de BHB en verschillende immunogene moleculen reizen door de spontane breuk naar de CSF. Bovendien zijn microscopische deeltjes van de vaatwand aanwezig in de CSF als gevolg van de wandbreuk. Gewoonlijk worden deze potentieel spasmogene fracties nooit aangetroffen door de hersenen en het uitwendige oppervlak van hun vaten. Interessant is dat de perioperatieve verzameling van bloed in subarachnoïdale ruimten geen vasospasme veroorzaakt.

De onderzoekers veronderstelden dat de gerapporteerde stappen cruciaal waren voor de vorming van cerebrale vasospasme.

Deze studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het protocol en volgens goede klinische praktijken en toepasselijke regelgevende normen. Geen enkele afwijking van het protocol zal worden geïmplementeerd zonder de voorafgaande beoordeling en goedkeuring door de relevante ethische en regelgevende autoriteiten, behalve wanneer het nodig kan zijn om een ​​onmiddellijk gevaar voor een onderzoeksonderwerp te elimineren. In dat geval zal de afwijking zo snel mogelijk worden gemeld aan de relevante ethische en regelgevende autoriteiten.

Tien patiënten met een angiografisch bevestigde aSAH, die bovendien behoefte hebben aan vroege externe ventrikeldrainage (routineprocedure), ongeacht de klinische graad bij opname en bij wie definitieve behandeling (clipligatie of interventionele behandeling) haalbaar is binnen 72 uur na aSAH .

Na het afbinden van de aneurysmaclip wordt de vooraf bepaalde hoeveelheid CSF (10 ml) onder steriele omstandigheden rechtstreeks uit de externe ventriculaire drain verkregen en toegediend in een perifere ader. Om de kans op besmetting te verkleinen, wordt CSF onmiddellijk aangebracht. In het geval van een uitgebreide intraventriculaire bloeding, die de aspiratie van gestold bloed veroorzaakt tijdens het verkrijgen van CSF, moet de patiënt worden uitgesloten van de studie.

Bij een aantal patiënten wordt om klinische redenen een EVD geplaatst. Deze patiënten zouden regelmatig CSF-monsters hebben, variërend van dagelijks tot tweemaal per week.

In dit onderzoek wordt ongeveer 2 ml CSF afgenomen en bewaard voor translationeel onderzoek (beginnend op de dag van EVD-aanpassing) tot dag 21 of totdat het EVD wordt verwijderd volgens de standaardzorg.