Prevenzione del vasospasmo nell'ESA attraverso il trattamento del CSF (PREVAIL)

L'emorragia subaracnoidea aneurismatica (ASAH) è associata ad alta morbilità e mortalità con un'incidenza di 5-9 per 100.000 abitanti. L'incidenza dei picchi di aSAH tra quelli di 40-60 anni1; aSAH comporta un alto tasso di mortalità complessivo fino al 67%2 con solo circa la metà dei sopravvissuti in grado di vivere in modo indipendente. Data l'incidenza correlata all'età 3 e l'elevata morbilità e mortalità, l'ESA ha un onere elevato per la società . Convenzionalmente dopo l'ESA, il trattamento è diretto a proteggere l'aneurisma per prevenire ulteriori risanguinamenti. Oltre alla lesione cerebrale primaria dovuta alla rottura dell'aneurisma, l'insorgenza di vasospasmo cerebrale (VS) con restringimento delle arterie che irrorano il cervello potenzialmente portante all'ischemia cerebrale è una complicanza nota e grave che segue l'ASAH. Si pensa che lo sviluppo di VS sia causato da vari fattori. È interessante notare che questo non è un fenomeno istantaneo che si verifica subito dopo l'evento emorragico. La VS si sviluppa piuttosto in modo dipendente dal tempo con un picco di incidenza intorno ai 7-10 giorni successivi all'evento acuto.

Da studi angiografici, è noto che fino al 70% di tutti i pazienti con aSAH svilupperanno VS e in circa il 40% di questi risulterà in un deterioramento clinico e nel 10-15% in deficit neurologici ischemici ritardati permanenti (DIND) che portano ad un aumento della morbilità 4, 5 e della mortalità

. Sulla base del fatto che la VS si sviluppa con un ritardo temporale, si ritiene che ciò fornisca una "finestra terapeutica" che consenta di avviare misure per la sua prevenzione. Tuttavia, nonostante l'intensa ricerca sperimentale e clinica, i ricercatori non dispongono ancora di alcun trattamento efficace per la prevenzione della VS nei pazienti con aSAH. Molti concetti sono stati elaborati in passato, per lo più sulla base di solide considerazioni farmacologiche come i calcioantagonisti (Nimodipin), gli antiossidanti (Tirilazad) e gli antagonisti dell'endotelina (Clazosentan). Negli studi clinici, tuttavia, nessuno di questi farmaci ha mostrato un effetto terapeutico sulla VS e da allora la maggior parte di essi è stata abbandonata. L'unica eccezione è l'uso di Nimodipin orale, che è ancora utilizzato mostrando un effetto marginale 6-8.

Contrariamente a tutti gli studi precedenti, che si basavano sull'uso di farmaci specifici, l'ipotesi attuale è diversa. Si basa sul presupposto che il cervello sia un organo "privilegiato", in cui il flusso in entrata e in uscita è regolato da discreti meccanismi di barriera (ad es. barriera emato-encefalica). In caso di aSAH, i fattori che si ritiene svolgano un ruolo importante nello sviluppo della VS vengono rilasciati nel CSF. Tuttavia, non è chiaro se questi fattori entreranno nella circolazione sistemica. Ciò è ulteriormente supportato dall'osservazione clinica che in molti pazienti con aSAH si possono osservare disturbi acuti della circolazione del liquido cerebrospinale, spesso con conseguente idrocefalo. Questo in cambio può essere trattato con la deviazione del flusso di CSF con l'uso del drenaggio ventricolare esterno, che è una procedura di routine nella gestione dei pazienti affetti da SAH.

Partendo dal presupposto che i fattori responsabili dello sviluppo della VS sono contenuti nel LCR, ma non entrano nella circolazione sistemica, potrebbe allora avere senso utilizzare il LCR drenato esternamente per la risomministrazione endovenosa e quindi attivare un meccanismo di risposta sistemica con a sua volta potrebbe impedire lo sviluppo di VS.

I potenziali benefici terapeutici superano qualsiasi potenziale rischio per i pazienti con aSAH.

Lo studio clinico proposto coinvolge CSF autologo senza alcuna modifica apportata al liquido. Il CSF sarà prelevato dal drenaggio ventricolare esterno (EVD) in ambiente sterile e reinfuso per via endovenosa.

Un intervallo di circa 21 giorni consentirà una revisione e una valutazione tempestive dei dati ad interim sulla sicurezza (dopo 5 pazienti) e sulla tollerabilità raccolti. Pertanto, sono giustificati studi su pazienti con aSAH, al fine di stabilire la dose ottimale, la sicurezza e i profili esplorativi di efficacia.

Questo è uno studio pilota che coinvolge pazienti affetti da SAH di grado superiore (vedi criteri di inclusione).

Il cervello umano è protetto e gode di uno stato immunitario privilegiato. La barriera emato-encefalica (BBB) ​​porta al conseguente isolamento del tessuto cerebrale dall'immunità umorale. Il cervello sta vivendo diversi importanti cambiamenti durante la rottura di un aneurisma cerebrale. Innanzitutto, la pressione intracranica aumenta immediatamente, a causa dell'effettivo sanguinamento. In secondo luogo, lo stravaso di sangue interrompe il BBB e diverse molecole immunogeniche viaggiano attraverso la rottura spontanea nel CSF. Inoltre, particelle microscopiche della parete del vaso sono presenti nel liquido cerebrospinale come conseguenza della rottura della parete. Di solito, queste frazioni potenzialmente spasmogeniche non vengono mai incontrate dal cervello e dalla superficie esterna dei suoi vasi. È interessante notare che la raccolta perioperatoria di sangue negli spazi subaracnoidei non induce vasospasmo.

I ricercatori hanno ipotizzato che i passaggi riportati fossero cruciali per la formazione del vasospasmo cerebrale.

Questo studio sarà condotto in conformità con il protocollo e secondo la buona pratica clinica e gli standard normativi applicabili. Nessuna deviazione dal protocollo sarà implementata senza la previa revisione e approvazione da parte delle autorità etiche e normative competenti, tranne laddove potrebbe essere necessario eliminare un rischio immediato per un soggetto di ricerca. In tal caso, la deviazione verrà segnalata alle autorità etiche e normative competenti il ​​prima possibile.

Dieci pazienti con aSAH confermato angiograficamente, che necessitano inoltre di drenaggio ventricolare esterno precoce (procedura di routine), indipendentemente dal grado clinico al momento del ricovero e per i quali è possibile un trattamento definitivo (legatura a clip o trattamento interventistico) entro 72 ore dopo ASA .

Dopo la legatura della clip dell'aneurisma, la quantità predeterminata di CSF (10 ml) sarà ottenuta in condizioni sterili direttamente dal drenaggio ventricolare esterno e somministrata in una vena periferica. Per ridurre la possibilità di contaminazione, l'applicazione di CSF sarà effettuata immediatamente. In caso di emorragia intraventricolare estesa, che causa l'aspirazione di sangue coagulato durante il prelievo di CSF, il paziente deve essere escluso dalla sperimentazione.

A un certo numero di pazienti verrà posizionato un EVD per motivi clinici. Questi pazienti avrebbero regolarmente un campionamento CSF ​​che va dal quotidiano al bisettimanale.

In questo studio, verranno prelevati e conservati circa 2 ml di CSF per scopi di studio traslazionale (a partire dal giorno dell'adattamento dell'EVD) fino al giorno 21 o fino alla rimozione dell'EVD secondo lo standard di cura.