Prevención del vasoespasmo en la HAS mediante el tratamiento del LCR (PREVAIL)

La hemorragia subaracnoidea aneurismática (aSAH) se asocia con una alta morbilidad y mortalidad con una incidencia de 5-9 por 100.000 habitantes. La incidencia de HASA alcanza su punto máximo entre los de 40-60 años1; aSAH conlleva una alta tasa de mortalidad general de hasta el 67%2 y solo alrededor de la mitad de los supervivientes pueden vivir de forma independiente. Dada la incidencia relacionada con la edad 3 y la alta morbilidad y mortalidad, la HAS tiene una alta carga para la sociedad . Convencionalmente, después de la SAH, el tratamiento se dirige a asegurar el aneurisma para evitar que vuelva a sangrar. Además de la lesión cerebral primaria debida a la ruptura del aneurisma, la aparición de vasoespasmo cerebral (VS) con estrechamiento de las arterias que irrigan el cerebro que conduce potencialmente a la isquemia cerebral es una complicación grave y bien conocida después de la HSAa. Se cree que el desarrollo de VS es causado por varios factores. Curiosamente, este no es un fenómeno instantáneo que ocurre justo después del evento hemorrágico. El VS se desarrolla más bien de manera dependiente del tiempo, con una incidencia máxima alrededor de los 7-10 días posteriores al evento agudo.

A partir de estudios angiográficos, se sabe que hasta el 70% de todos los pacientes con aSAH desarrollarán VS y en aproximadamente el 40% de estos resultará en un deterioro clínico y en un 10-15% en déficits neurológicos isquémicos retardados permanentes (DIND) que conducen a a un aumento de la morbilidad 4, 5 y la mortalidad

. Basado en el hecho de que el SV se desarrolla con un retraso en el tiempo, se piensa que esto proporciona una "ventana terapéutica" que permite iniciar medidas para su prevención. Sin embargo, a pesar de la intensa investigación clínica y experimental, los investigadores todavía no tienen ningún tratamiento eficaz para la prevención de la VS en pacientes con aSAH. Muchos conceptos se han elaborado en el pasado, en su mayoría basados ​​en consideraciones farmacológicas sólidas, como los antagonistas del calcio (Nimodipina), antioxidantes (Tirilazad) y antagonistas de la endotelina (Clazosentan). Sin embargo, en los ensayos clínicos, ninguno de estos fármacos ha mostrado un efecto terapéutico sobre el SV y la mayoría de ellos han sido abandonados desde entonces. La única excepción es el uso de Nimodipina oral, que todavía se usa mostrando un efecto marginal 6-8.

A diferencia de todos los estudios anteriores, que se basaron en el uso de fármacos específicos, la presente hipótesis es diferente. Se basa en la suposición de que el cerebro es un órgano "privilegiado", donde el flujo de entrada y salida está regulado por mecanismos de barrera discretos (p. barrera hematoencefálica). En el caso de aSAH, los factores que se cree que juegan un papel importante en el desarrollo de VS se liberan en el LCR. Sin embargo, no está claro si estos factores entrarán en la circulación sistémica. Esto está respaldado por la observación clínica de que en muchos pacientes con aSAH, se pueden observar alteraciones agudas de la circulación del LCR, que a menudo resultan en hidrocefalia. Esto, a su vez, puede tratarse mediante desviación del flujo de LCR con el uso de drenaje ventricular externo, que es un procedimiento de rutina en el manejo de pacientes con HSAa.

En base a la suposición de que los factores responsables del desarrollo de VS están contenidos en el LCR, pero no ingresan a la circulación sistémica, entonces podría tener sentido usar el LCR drenado externamente para la readministración intravenosa y, por lo tanto, activar un mecanismo de respuesta sistémica. con a su vez podría prevenir el desarrollo de VS.

Los posibles beneficios terapéuticos superan cualquier riesgo potencial para los pacientes con aSAH.

El estudio clínico propuesto involucra LCR autólogo sin cambios en el líquido. El LCR se tomará del drenaje ventricular externo (EVD) en un ambiente estéril y se reinfundirá por vía intravenosa.

Un intervalo de aproximadamente 21 días permitirá una revisión y evaluación oportunas de la seguridad provisional (después de 5 pacientes) y los datos de tolerabilidad recopilados. El beneficio potencial para los pacientes es significativo con la reducción del infarto cerebral retardado (ICD), la cognición mejorada y la función cerebral. Como tal, se justifican estudios en pacientes con aSAH, con el fin de establecer los perfiles óptimos de dosis, seguridad y eficacia exploratoria.

Este es un ensayo piloto que involucra a pacientes con HSAa de mayor grado (consulte los criterios de inclusión).

El cerebro humano está protegido y goza de un estado inmunitario privilegiado. La barrera hematoencefálica (BBB) ​​conduce al consiguiente aislamiento del tejido cerebral de la inmunidad humoral. El cerebro experimenta varios cambios importantes durante la ruptura de un aneurisma cerebral. Primero, la presión intracraneal aumenta inmediatamente, causada por el sangrado real. En segundo lugar, la extravasación de sangre altera la BBB y varias moléculas inmunogénicas viajan a través de la ruptura espontánea hacia el LCR. Además, partículas microscópicas de la pared del vaso están presentes en el LCR como consecuencia de la ruptura de la pared. Por lo general, el cerebro y la superficie externa de sus vasos nunca encuentran estas fracciones potencialmente espasmogénicas. Curiosamente, la recolección perioperatoria de sangre en los espacios subaracnoideos no induce vasoespasmo.

Los investigadores plantearon la hipótesis de que los pasos informados fueron cruciales para la formación de vasoespasmo cerebral.

Este estudio se llevará a cabo de conformidad con el protocolo y de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas y las normas reglamentarias aplicables. No se implementará ninguna desviación del protocolo sin la revisión y aprobación previas de las autoridades reguladoras y de ética pertinentes, excepto cuando sea necesario para eliminar un peligro inmediato para un sujeto de investigación. En tal caso, la desviación se informará a las autoridades reguladoras y de ética pertinentes lo antes posible.

Diez pacientes con HSAa confirmada angiográficamente, que además necesitan drenaje ventricular externo temprano (procedimiento de rutina), independientemente del grado clínico al ingreso y en quienes el tratamiento definitivo (ligadura con clip o tratamiento intervencionista) es factible dentro de las 72 horas posteriores a la HSAa .

Después de la ligadura del clip del aneurisma, la cantidad predeterminada de LCR (10 ml) se obtendrá en condiciones estériles directamente del drenaje ventricular externo y se administrará en una vena periférica. Para reducir la posibilidad de contaminación, la aplicación de LCR se realizará de inmediato. En caso de hemorragia intraventricular extensa, que provoque la aspiración de sangre coagulada mientras se obtiene LCR, el paciente debe ser excluido del ensayo.

A varios pacientes se les colocará un EVD por razones clínicas. A estos pacientes se les tomaría muestras de LCR con regularidad, desde una vez al día hasta dos veces por semana.

En este estudio, se tomarán y almacenarán aproximadamente 2 ml de LCR para fines de estudio traslacional (a partir del día de la colocación del EVD) hasta el día 21 o hasta que se elimine el EVD según el estándar de atención.