通过 CSF 治疗预防 SAH 血管痉挛 (PREVAIL)

动脉瘤性蛛网膜下腔出血 (aSAH) 与高发病率和死亡率相关，发病率为每 100,000 人 5-9 人。 aSAH 的发病率在 40-60 岁之间达到高峰1； aSAH 的总体死亡率高达 67%2，只有大约一半的幸存者能够独立生活。 鉴于与年龄相关的发病率 3 和高发病率和死亡率，SAH 对社会造成沉重负担。 通常在 SAH 之后，治疗旨在固定动脉瘤以防止进一步再出血。 除了由于动脉瘤破裂导致的原发性脑损伤外，脑血管痉挛 (VS) 的发生以及可能导致脑缺血的脑供血动脉狭窄也是 aSAH 后众所周知的严重并发症。 VS的发展被认为是由多种因素引起的。 有趣的是，这并不是出血事件后立即发生的现象。 VS 以时间依赖的方式发展，在急性事件发生后约 7-10 天达到发病高峰。

根据血管造影研究，已知高达 70% 的 aSAH 患者会发展为 VS，其中约 40% 会导致临床恶化，10-15% 会导致永久性迟发性缺血性神经功能缺损 (DIND)增加发病率 4、5 和死亡率

.基于 VS 发展有时间延迟的事实，这被认为提供了一个“治疗窗口”，允许启动其预防措施。 然而，尽管进行了深入的实验和临床研究，研究人员仍然没有任何有效的治疗方法来预防 aSAH 患者的 VS。 过去已经阐述了许多概念，主要基于可靠的药理学考虑，例如钙拮抗剂（尼莫地平）、抗氧化剂（替拉扎特）和内皮素拮抗剂（克拉生坦）。 然而，在临床试验中，这些药物均未显示出对 VS 的治疗效果，并且其中大部分已被放弃。 唯一的例外是口服尼莫地平的使用，它仍在使用中显示出 6-8 的边际效应。

与之前所有基于使用特定药物的研究相比，目前的假设是不同的。 它基于大脑是一个“特权”器官的假设，其中流入和流出由离散的屏障机制（例如 血脑屏障）。 在 aSAH 的情况下——被认为在 VS 的发展中起重要作用的因素被释放到 CSF 中。 但这些因子是否会进入体循环尚不清楚。 临床观察进一步支持了这一点，即在许多 aSAH 患者中，可以看到脑脊液循环的急性障碍，通常导致脑积水。 这反过来可以通过使用脑室外引流的 CSF 流量转移来治疗，这是管理 aSAH 患者的常规程序。

基于那些导致 VS 发展的因素包含在 CSF 中但不进入体循环的假设，那么使用外部引流的 CSF 进行静脉内再给药从而激活全身反应机制可能是有意义的反过来可以阻止 VS 的发展。

对于 aSAH 患者，潜在的治疗益处超过任何潜在的风险。

拟议的临床研究涉及自体脑脊液，不对液体进行任何改变。 CSF 将在无菌环境下从脑室外引流管 (EVD) 中取出并重新静脉输注。

大约 21 天的间隔将允许及时审查和评估临时安全性（在 5 名患者之后）和耐受性数据收集。对患者的潜在益处是显着的减少迟发性脑梗死（DCI），改善认知和脑功能。 因此，有必要对 aSAH 患者进行研究，以建立最佳剂量、安全性和探索性疗效概况。

这是一项涉及更高级别（见纳入标准）aSAH 患者的试点试验。

人脑受到保护并享有特权免疫地位。 血脑屏障 (BBB) 导致随后将脑组织与体液免疫隔离。 在脑动脉瘤破裂期间，大脑正在经历几个重大变化。 首先，颅内压立即升高，由实际出血引起。 其次，血液外渗破坏了 BBB，一些免疫原性分子通过自发破裂进入 CSF。 此外，由于壁破裂，CSF 中存在血管壁的微观颗粒。 通常，大脑及其血管外表面永远不会遇到这些潜在的致痉挛成分。 有趣的是，围手术期在蛛网膜下腔采集血液不会引起血管痉挛。

研究人员假设所报告的步骤对于脑血管痉挛的形成至关重要。

本研究将按照方案并根据良好临床实践和适用的监管标准进行。 除非有必要消除对研究对象的直接危害，否则未经相关伦理和监管机构的事先审查和批准，不得偏离方案。 在这种情况下，将尽快向相关道德和监管机构报告偏差。

10 名经血管造影证实为 aSAH 的患者，无论入院时的临床分级如何，此外还需要早期脑室外引流（常规手术），并且在 aSAH 后 72 小时内可以进行明确的治疗（夹扎或介入治疗） .

动脉瘤夹结扎后，将在无菌条件下直接从脑室外引流管中获取预定量的 CSF (10ml)，并在外周静脉中给药。 为了减少污染的可能性，CSF 的应用将立即完成。 如果发生广泛的脑室内出血，导致在获取 CSF 时吸入凝血，则需要将患者排除在试验之外。

出于临床原因，许多患者会放置 EVD。 这些患者会定期进行 CSF 采样，范围从每天一次到每周两次。

在这项研究中，将采集和储存大约 2 ml CSF 用于转化研究目的（从 EVD 安装当天开始），直到第 21 天或直到按照护理标准移除 EVD。