Förebyggande av vasospasm i SAH genom CSF-behandling (PREVAIL)

Aneurysmal subaraknoidal blödning (aSAH) är associerad med hög morbiditet och mortalitet med en incidens på 5-9 per 100 000 befolkning. Incidensen av aSAH toppar bland de 40-60 år1; aSAH har en hög total dödlighet på upp till 67%2 med endast cirka hälften av de överlevande som kan leva självständigt. Med tanke på den åldersrelaterade incidensen 3 och hög sjuklighet och dödlighet har SAH en hög belastning på samhället. Konventionellt efter SAH är behandlingen inriktad på att säkra aneurysmen för att förhindra ytterligare återblödning. Förutom den primära hjärnskadan på grund av rupturen av aneurysmet är förekomsten av cerebral vasospasm (VS) med förträngning av hjärnan som försörjer artärer som potentiellt kan överföra till hjärnischemi, en lika välkänd och allvarlig komplikation efter aSAH. Utvecklingen av VS tros vara orsakad av olika faktorer. Intressant nog är detta inte ett omedelbart fenomen som inträffar direkt efter den hemorragiska händelsen. VS utvecklas snarare på ett tidsberoende sätt med en toppincidens runt 7-10 dagar efter en akut händelse.

Från angiografiska studier är det känt att upp till 70 % av alla patienter med en aSAH kommer att utveckla VS och i cirka 40 % av dessa kommer det att resultera i klinisk försämring och i 10-15 % i permanent fördröjd ischemisk neurologisk deficit (DIND) till en ökad sjuklighet 4, 5 och mortalitet

. Baserat på det faktum att VS utvecklas med en tidsfördröjning, anses detta ge ett "terapeutiskt fönster" som gör det möjligt att initiera åtgärder för att förebygga det. Men trots intensiv experimentell och klinisk forskning har forskarna fortfarande ingen effektiv behandling för att förebygga VS hos patienter med aSAH. Många koncept har utvecklats tidigare, mestadels baserade på sunda farmakologiska överväganden såsom kalciumantagonister (Nimodipin), antioxidanter (Tirilazad) och endotelinantagonister (Clazosentan). I kliniska prövningar har dock inget av dessa läkemedel visat en terapeutisk effekt på VS och de flesta av dem har övergivits sedan dess. Det enda undantaget är användningen av oral Nimodipin, som fortfarande används med en marginell effekt 6-8.

Till skillnad från alla tidigare studier, som baserades på användningen av specifika läkemedel, är den aktuella hypotesen annorlunda. Det är baserat på antagandet att hjärnan är ett "privilegierat" organ, där in- och utflödet regleras av diskreta barriärmekanismer (t. blod-hjärnbarriär). I händelse av aSAH - faktorer som tros spela en viktig roll i utvecklingen av VS frigörs till CSF. Det är dock inte klart om dessa faktorer kommer in i systemcirkulationen. Detta stöds ytterligare av den kliniska observationen att hos många patienter med aSAH kan akuta störningar av CSF-cirkulationen ses, vilket ofta resulterar i hydrocefalus. Detta kan i gengäld behandlas med CSF-flödesdirigering med användning av extern ventrikulär dränage, vilket är en rutinprocedur vid hantering av aSAH-patienter.

Baserat på antagandet att de faktorer som är ansvariga för utvecklingen av VS finns i CSF, men inte kommer in i den systemiska cirkulationen, kan det då vara meningsfullt att använda den externt dränerade CSF för intravenös återadministrering och därigenom aktivera en systemisk responsmekanism med i sin tur skulle kunna förhindra utvecklingen av VS.

De potentiella terapeutiska fördelarna uppväger alla potentiella risker för patienter med aSAH.

Den föreslagna kliniska studien involverar autolog CSF utan några förändringar i vätskan. CSF kommer att tas från den externa ventrikulära dräneringen (EVD) i steril miljö och återinfunderas intravenöst.

Ett intervall på cirka 21 dagar kommer att möjliggöra en snabb granskning och utvärdering av interimistiska säkerhetsdata (efter 5 patienter) och tolerabilitetsdata som samlats in. Den potentiella fördelen för patienterna är betydande med minskad fördröjd hjärninfarkt (DCI), förbättrad kognition och cerebral funktion. Som sådan är studier på patienter med aSAH berättigade i syfte att fastställa den optimala dos-, säkerhets- och explorativa effektivitetsprofilerna.

Detta är ett pilotförsök som involverar aSAH-patienter av högre grad (se inklusionskriterier).

Den mänskliga hjärnan är skyddad och åtnjuter privilegierad immunstatus. Blod-hjärnbarriären (BBB) ​​leder till påföljande isolering av hjärnvävnad från humoral immunitet. Hjärnan upplever flera stora förändringar under bristning av ett cerebralt aneurysm. Först ökar det intrakraniella trycket omedelbart, orsakat av den faktiska blödningen. För det andra stör extravasationen av blod BBB och flera immunogena molekyler färdas genom den spontana bristningen in i CSF. Dessutom finns mikroskopiska partiklar av kärlväggen i CSF som en konsekvens av väggbrottet. Vanligtvis påträffas dessa potentiellt spasmogena fraktioner aldrig av hjärnan och den yttre ytan av dess kärl. Intressant nog inducerar den perioperativa insamlingen av blod i subaraknoida utrymmen inte vasospasm.

Utredarna antog att de rapporterade stegen var avgörande för bildandet av cerebral vasospasm.

Denna studie kommer att genomföras i enlighet med protokollet och enligt god klinisk praxis och tillämpliga regulatoriska standarder. Inga avvikelser från protokollet kommer att implementeras utan föregående granskning och godkännande av relevanta etiska och tillsynsmyndigheter, förutom där det kan vara nödvändigt att eliminera en omedelbar fara för en forskningssubjekt. I sådana fall kommer avvikelsen att rapporteras till relevanta etiska och tillsynsmyndigheter så snart som möjligt.

Tio patienter med angiografiskt bekräftad aSAH, som dessutom är i behov av tidig extern ventrikulär dränage (rutiningrepp), oavsett klinisk grad vid inläggningen och hos vilka en definitiv behandling (clipligation eller interventionell behandling) kan uppnås inom 72 timmar efter aSAH .

Efter aneurysm clip ligering, kommer den förutbestämda mängden CSF (10 ml) att erhållas under sterila förhållanden direkt från den externa ventrikulära dräneringen och administreras i en perifer ven. För att minska risken för kontaminering kommer CSF att appliceras omedelbart. I händelse av omfattande intraventrikulär blödning, som orsakar aspiration av koagulerat blod samtidigt som CSF erhålls, måste patienten uteslutas från prövningen.

Ett antal patienter kommer att ha en EVD placerad av kliniska skäl. Dessa patienter skulle regelbundet ha CSF-provtagning från dagligen till två gånger i veckan.

I denna studie kommer cirka 2 ml CSF att tas och lagras för translationella studieändamål (med början på dagen för EVD-anpassning) till dag 21 eller tills EVD har avlägsnats enligt standarden för vård.