CSF 치료를 통한 SAH의 혈관경련 예방 (PREVAIL)

동맥류 지주막하 출혈(aSAH)은 인구 100,000명당 5-9명의 발병률로 높은 이환율과 사망률과 관련이 있습니다. aSAH의 발병률은 40-60세 사이에 최고조에 달합니다1; aSAH는 생존자의 약 절반만이 독립적으로 살 수 있는 최대 67%2의 높은 전체 사망률을 가지고 있습니다. 연령 관련 발병률 3과 높은 이환율 및 사망률을 감안할 때 SAH는 사회에 큰 부담이 됩니다. 통상적으로 SAH 후, 치료는 더 이상의 재출혈을 방지하기 위해 동맥류를 고정시키는 것에 관한 것이다. 동맥류의 파열로 인한 1차 뇌 손상에 더하여, 뇌 허혈에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 뇌 공급 동맥의 협착을 동반한 대뇌 혈관 경련(VS)의 발생은 잘 알려져 있으며 aSAH에 따른 심각한 합병증입니다. VS의 발달은 다양한 요인에 의해 발생하는 것으로 생각됩니다. 흥미롭게도 이것은 출혈 사건 직후에 발생하는 즉각적인 현상이 아닙니다. VS는 급성 사건 이후 약 7-10일에 최고 발생률로 시간 의존적 방식으로 발전합니다.

혈관 조영술 연구에서 aSAH가 있는 모든 환자의 최대 70%가 VS를 발병하고 이들 중 약 40%에서 임상적 악화를 초래하고 10-15%에서 영구적인 지연된 허혈성 신경학적 결손(DIND)을 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 이환율 4, 5 및 사망률 증가

. VS가 시간 지연으로 발생한다는 사실에 근거하여 이것은 예방 조치를 시작할 수 있는 "치료 창"을 제공하는 것으로 생각됩니다. 그러나 집중적인 실험 및 임상 연구에도 불구하고 조사자들은 여전히 ​​aSAH 환자의 VS 예방을 위한 효과적인 치료법이 없습니다. 칼슘 길항제(Nimodipin), 항산화제(Tirilazad) 및 엔도텔린 길항제(Clazosentan)와 같은 건전한 약리학적 고려 사항을 기반으로 과거에 많은 개념이 정교화되었습니다. 그러나 임상 시험에서 이러한 약물 중 어느 것도 VS에 대한 치료 효과를 나타내지 않았으며 그 이후로 대부분 폐기되었습니다. 유일한 예외는 경구용 니모디핀을 사용하는 것이며, 이는 여전히 미미한 효과를 나타내는 데 사용됩니다 6-8.

특정 약물의 사용에 기반한 이전의 모든 연구와 달리 현재의 가설은 다릅니다. 그것은 뇌가 개별 장벽 메커니즘(예: 혈액-뇌-장벽). aSAH의 경우 VS 발달에 중요한 역할을 하는 것으로 생각되는 요인이 CSF로 방출됩니다. 그러나 이러한 요인들이 체순환에 들어갈지는 확실하지 않습니다. 이는 aSAH가 있는 많은 환자에서 CSF 순환의 급성 교란이 관찰될 수 있고 종종 수두증을 초래한다는 임상적 관찰에 의해 추가로 뒷받침됩니다. 이는 aSAH 환자 관리에서 일상적인 절차인 외부 심실 배액을 사용하여 CSF 흐름 전환으로 치료할 수 있습니다.

VS의 발달에 책임이 있는 요인들이 CSF에 포함되어 있지만 전신 순환계로 들어가지 않는다는 가정에 기초하여, 정맥 재투여를 위해 외부에서 배액된 CSF를 사용하여 전신 반응 메커니즘을 활성화하는 것이 이치에 맞을 수 있습니다. 차례로 VS의 개발을 막을 수 있습니다.

잠재적인 치료적 이점은 aSAH 환자에 대한 잠재적인 위험을 능가합니다.

제안된 임상 연구는 액체를 변경하지 않고 자가 CSF를 포함합니다. CSF는 무균 환경에서 외부 심실 배출구(EVD)에서 가져와 정맥으로 재주입합니다.

약 21일의 간격으로 중간 안전성(5명의 환자 이후) 및 수집된 내약성 데이터를 적시에 검토하고 평가할 수 있습니다. 이와 같이, aSAH 환자에 대한 연구는 최적의 용량, 안전성 및 탐색적 효능 프로파일을 확립하기 위한 관점에서 보증됩니다.

이것은 더 높은 등급(포함 기준 참조) aSAH 환자를 포함하는 파일럿 시험입니다.

인간의 뇌는 보호되고 특권적인 면역 상태를 누리고 있습니다. 혈액-뇌-장벽(BBB)은 결과적으로 체액성 면역으로부터 뇌 조직을 격리시킵니다. 뇌동맥류가 파열되면 뇌는 몇 가지 주요 변화를 경험합니다. 첫째, 실제 출혈로 인한 두개 내압이 즉시 증가합니다. 둘째, 혈액의 유출은 BBB를 방해하고 여러 면역원성 분자가 자발적인 파열을 통해 CSF로 이동합니다. 또한, 혈관벽의 미세 입자는 벽 파열의 결과로 CSF에 존재합니다. 일반적으로 이러한 잠재적인 경련 유발 분획은 뇌와 혈관의 외부 표면에서 결코 발생하지 않습니다. 흥미롭게도, 지주막하 공간에서 혈액의 수술 전후 수집은 혈관 경련을 유발하지 않습니다.

연구자들은 보고된 단계가 대뇌 혈관 경련의 형성에 결정적이라는 가설을 세웠습니다.

이 연구는 임상시험계획서 및 적용 가능한 규제 기준에 따라 수행될 것입니다. 연구 대상에 대한 즉각적인 위험을 제거하는 데 필요한 경우를 제외하고 관련 윤리 및 규제 당국의 사전 검토 및 승인 없이는 프로토콜에서 벗어나지 않습니다. 이 경우 편차는 가능한 한 빨리 관련 윤리 및 규제 당국에 보고됩니다.

혈관 조영술로 확인된 aSAH 환자 10명은 입원 당시 임상 등급에 관계없이 조기 외부 심실 배액(일상 절차)이 필요하고 aSAH 후 72시간 이내에 확실한 치료(클립 결찰 또는 중재적 치료)가 가능한 환자 10명 .

동맥류 클립 결찰 후, 미리 정해진 양의 CSF(10ml)를 무균 상태에서 외부 심실 배출구에서 직접 채취하여 말초 정맥에 투여합니다. 오염 가능성을 줄이기 위해 CSF의 적용은 즉시 이루어집니다. 뇌척수액을 얻는 동안 응고된 혈액의 흡인을 유발하는 광범위한 심실내 출혈의 경우, 환자는 실험에서 제외되어야 합니다.

많은 환자들이 임상적 이유로 EVD를 배치할 것입니다. 이 환자들은 정기적으로 매일에서 매주 2회 범위의 CSF 샘플링을 받습니다.

이 연구에서, 약 2 ml CSF를 취하고 21일까지 또는 치료 표준에 따라 EVD가 제거될 때까지 중개 연구 목적으로(EVD 피팅 당일 시작) 보관할 것입니다.