Prevence vazospazmu u SAH prostřednictvím léčby CSF (PREVAIL)

Aneuryzmatické subarachnoidální krvácení (aSAH) je spojeno s vysokou morbiditou a mortalitou s incidencí 5–9 na 100 000 obyvatel. Incidence aSAH vrcholí ve věku 40–60 let1; aSAH má vysokou celkovou úmrtnost až 67 %2, přičemž pouze přibližně polovina přeživších je schopna žít samostatně. Vzhledem k incidenci související s věkem 3 a vysoké morbiditě a mortalitě představuje SAH pro společnost vysokou zátěž. Obvykle po SAH je léčba zaměřena na zajištění aneuryzmatu, aby se zabránilo dalšímu opětovnému krvácení. Kromě primárního poranění mozku v důsledku ruptury aneuryzmatu je známou a závažnou komplikací po asSAH také výskyt cerebrálních vazospasmů (VS) se zúžením zásobujících mozkových tepen potenciálně vedoucích k mozkové ischemii. Předpokládá se, že vývoj VS je způsoben různými faktory. Je zajímavé, že se nejedná o okamžitý jev, který by se objevil hned po hemoragické příhodě. VS se vyvíjí spíše časově závislým způsobem s vrcholem výskytu kolem 7-10 dnů po akutní příhodě.

Z angiografických studií je známo, že až u 70 % všech pacientů s aSAH se vyvine VS a asi u 40 % z nich to povede ke klinickému zhoršení a u 10–15 % k trvalému opožděnému ischemickému neurologickému deficitu (DIND) vedoucímu ke zvýšené morbiditě 4, 5 a mortalitě

. Vzhledem k tomu, že VS se vyvíjí s časovým zpožděním, má se za to, že poskytuje „terapeutické okno“ umožňující zahájit opatření k její prevenci. Navzdory intenzivnímu experimentálnímu a klinickému výzkumu však výzkumníci stále nemají žádnou účinnou léčbu pro prevenci VS u pacientů s aSAH. V minulosti bylo vypracováno mnoho konceptů, většinou založených na zdravých farmakologických úvahách, jako jsou antagonisté vápníku (Nimodipin), antioxidanty (Tirilazad) a antagonisté endotelinu (Clazosentan). V klinických studiích však žádný z těchto léků neprokázal terapeutický účinek na VS a od té doby bylo od většiny z nich upuštěno. Jedinou výjimkou je použití perorálního Nimodipinu, který se stále používá a vykazuje marginální účinek 6-8.

Na rozdíl od všech předchozích studií, které byly založeny na užívání konkrétních léků, je předkládaná hypotéza odlišná. Vychází z předpokladu, že mozek je „privilegovaný“ orgán, kde je přítok a odtok regulován diskrétními bariérovými mechanismy (např. hematoencefalická bariéra). V případě aSAH se do CSF ​​uvolňují faktory, o kterých se předpokládá, že hrají důležitou roli ve vývoji VS. Není však jasné, zda se tyto faktory dostanou do systémového oběhu. To je dále podpořeno klinickým pozorováním, že u mnoha pacientů s aSAH lze pozorovat akutní poruchy cirkulace CSF, které často vedou k hydrocefalu. To lze na oplátku léčit diverzí toku CSF s použitím zevní ventrikulární drenáže, což je rutinní postup v léčbě pacientů s aSAH.

Vycházíme-li z předpokladu, že faktory odpovědné za rozvoj VS jsou obsaženy v CSF, ale nevstupují do systémové cirkulace, pak by mohlo mít smysl použít externě drenážovaný CSF k intravenózní reaplikaci a tím aktivovat mechanismus systémové odpovědi. což by zase mohlo zabránit rozvoji VS.

Potenciální terapeutické přínosy převažují nad případnými riziky pro pacienty s aSAH.

Navrhovaná klinická studie zahrnuje autologní CSF bez jakýchkoliv změn v tekutině. CSF bude odebrán z externího ventrikulárního drénu (EVD) ve sterilním prostředí a podán reinfuzí intravenózně.

Interval přibližně 21 dnů umožní včasné přezkoumání a vyhodnocení prozatímní bezpečnosti (po 5 pacientech) a shromážděných údajů o snášenlivosti. Potenciální přínos pro pacienty je významný se snížením opožděného mozkového infarktu (DCI), zlepšením kognice a mozkových funkcí. Jako takové jsou opodstatněné studie u pacientů s aSAH s cílem stanovit optimální dávku, bezpečnost a profily účinnosti.

Toto je pilotní studie zahrnující pacienty s aSAH vyššího stupně (viz kritéria pro zařazení).

Lidský mozek je chráněn a požívá privilegovaného imunitního stavu. Hematoencefalická bariéra (BBB) ​​vede k následné izolaci mozkové tkáně od humorální imunity. Během ruptury mozkového aneuryzmatu zažívá mozek několik zásadních změn. Za prvé, okamžitě se zvýší intrakraniální tlak, způsobený skutečným krvácením. Za druhé, extravazace krve naruší BBB a několik imunogenních molekul putuje spontánním prasknutím do CSF. Kromě toho jsou v CSF přítomny mikroskopické částice stěny cévy v důsledku prasknutí stěny. Obvykle se s těmito potenciálně spasmogenními frakcemi mozek a vnější povrch jeho cév nikdy nesetká. Je zajímavé, že perioperační odběr krve v subarachnoidálních prostorech nevyvolává vazospazmus.

Vyšetřovatelé předpokládali, že hlášené kroky byly klíčové pro vytvoření cerebrálního vazospasmu.

Tato studie bude provedena v souladu s protokolem a v souladu se správnou klinickou praxí a platnými regulačními standardy. Žádná odchylka od protokolu nebude provedena bez předchozího přezkoumání a schválení příslušnými etickými a regulačními orgány, s výjimkou případů, kdy to může být nezbytné k odstranění bezprostředního nebezpečí pro výzkumný subjekt. V takovém případě bude odchylka co nejdříve nahlášena příslušným etickým a regulačním orgánům.

Deset pacientů s angiograficky potvrzenou aSAH, kteří navíc potřebují časnou zevní ventrikulární drenáž (rutinní postup), bez ohledu na klinický stupeň při přijetí a u nichž je definitivní léčba (ligace klipu nebo intervenční léčba) dosažitelná do 72 hodin po aSAH .

Po ligaci klipu aneuryzmatu bude předem stanovené množství CSF (10 ml) získáno za sterilních podmínek přímo z vnějšího ventrikulárního drénu a podán do periferní žíly. Aby se snížila možnost kontaminace, aplikace CSF bude provedena okamžitě. V případě rozsáhlého intraventrikulárního krvácení způsobujícího aspiraci sražené krve při získávání mozkomíšního moku musí být pacient ze studie vyloučen.

Řada pacientů bude mít EVD umístěn z klinických důvodů. Tito pacienti by pravidelně dostávali vzorky CSF v rozsahu od denně do dvakrát týdně.

V této studii budou odebrány přibližně 2 ml mozkomíšního moku a uloženy pro účely translační studie (počínaje dnem nasazení EVD) až do dne 21 nebo do odstranění EVD podle standardní péče.