コロンビアの医療従事者における COVID-19 の予防としてのテノホビル/エムトリシタビンの毎日のレジメン

背景と理論的根拠 SARS-CoV-2/COVID-19 の世界的な影響は前例のないものであり、1918 年のインフルエンザ以来最大の呼吸器ウイルスのパンデミックです。 人口の特定のグループにおける高い感染性、重大な罹患率、および比較的高い致死率、約 80% の発病率、およびまだ利用可能なワクチンがないため、パンデミックは多くの状況で医療システムの容量を超えます(1)。 医療従事者は、このパンデミックによって課せられた課題に対応するための最も貴重なリソースです。 医療従事者は対応の最前線にあり、感染のリスクが高いため、感染から保護する効果的な予防戦略を確立することが非常に重要です (2)。 これらの介入は、最高レベルのエビデンスを提供するRCTなどのデザインで厳密に評価され、医療専門家を効果的に保護し、流行の制御に貢献する推奨事項を作成することが重要です.

手指衛生と個人用保護具 (PPE) の使用の両方が、医療従事者の感染を防ぐための重要な戦略と考えられています (3)。 ただし、それらの使用による感染の可能性を推定する研究はほとんどありません。 さらに、SARS-CoV-2感染の予防的使用のためにいくつかの薬剤が検討されています。

今日現在、主に in vitro で、SARS-CoV-2 RNA 依存 RNA ポリメラーゼに対するテノホビル ジソプロキシル フマル酸塩 / エムチリシタビン (TDF/FTC) の抗ウイルス効果を示す前臨床証拠があります。 TDF/FTC は、他の抗レトロウイルス薬と組み合わせた HIV 治療薬として承認されています。 HIV 曝露前および曝露後の予防として広く使用されており、B 型肝炎感染の選択療法です (4-7)。

TDF/FTC は既知のセキュリティ プロファイルを持つ薬剤であり、短期的な有害事象の頻度が低く、in vitro で SARS-CoV-2 の複製を阻害できることがわかっているため、SARS の予防として評価する興味深い代替手段です。 CoV-2感染。 さらに、最近、HIV とともに生きる 77590 人の臨床コホートで、TDF/FTC を受けている人は、COVID 19 および関連する入院のリスクが、他の抗レトロウイルス薬を服用していた人よりも 37% から 57% 低いことが文書化されました (8)。その結果、COVID-19 の確定例または疑い例に臨床ケアを提供する医療専門家など、リスクの高い集団における SARS-CoV-2 感染の予防のための TDF/FTC の使用を評価することは適切であり、正当であると考えます。

SARS-CoV-2感染の予防としてのテノホビル/エムトリシタビン SARS-CoV-2は、C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、マールブルグ、HIV、エボラ、デングウイルス、ライノウイルスなどと同様の一本鎖プラスセンスRNAウイルスです。 RNA 依存性 RNA ポリメラーゼ (RdRp) は、SARS-CoV-2 の構造タンパク質の 1 つです(9)。 RdRp の活性部位は、ベータターン構造から突き出た 2 つの連続するアスパラギン酸残基によって構成され、ヌクレオチド運河を介して表面にアクセスできるようにします (10)。 SARS-CoV-2 RdRp と SARS-CoV-1 の相同性は 97% を超えているため、インシリコ研究が容易になります (11)。

インシリコ研究により、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤などの RdRp の触媒中心に結合する潜在的な能力を持つ抗レトロウイルス薬が特定されました。 この情報は、RNA 鎖の複製を早期に終了させるヌクレオチドの類似体として作用する TDF の in vitro 研究で確認されています (12) Elfiky et al.タンパク質バンクで利用可能なさまざまな構造に基づいて、RdRp SARS-CoV-2 モデルを作成しました。 それを使用し、シミュレーションを通じて、彼らは RdRp の阻害に対する IDX-184、ソフォスブビル、リバビリナ y レムジシビル、および TDF/FTC などのいくつかの抗ウイルス剤の理論的有効性を文書化しました (10,13)。

さらに、パーク等。ウイルスによって引き起こされる病原性、伝染性、および肺の損傷が実証されたフェレットのSARS-CoV-2の動物モデルを開発しました。 このモデルを使用した実験では、ウイルスを鼻腔内経路で接種し、その翌日、潜在的な抗ウイルス効果を持つ多数の分子を投与しました。 これらの分子は、ロピナビル/リトナビル、ヒドロキシクロロキン、TDF/FTC でした。 介入期間は 14 日間で、TDF/FTC を与えられたフェレット群は対照群と比較して体温が低く、咳、鼻漏、活動の低下などの徴候からの回復も早かった. さらに、介入群のフェレットの鼻腔サンプルでは、​​より低い量のウイルスが検出されました。 研究された薬剤の中で、TDF/FTC は、臨床症状の軽減と鼻からのウイルス排出の除去において最良の結果を示しました (9)。

さらに、最近、HIV とともに生きる 77590 人の臨床コホートで、TDF/FTC を受けている人は、COVID 19 および関連する入院のリスクが、他の抗レトロウイルス薬を服用していた人よりも 37% から 57% 低いことが文書化されました (8)。

研究課題 COVID の確定例または疑い例に臨床ケアを提供する医療従事者における SARS-CoV-2 感染の予防のための個人用保護具 (PPE) の使用に加えて、テノホビル/エムトリシタビンの有効性と安全性はどのようなものですか?緊急治療室、COVID 病棟、ICU で 19 人？ 一般的な目的 COVID の確定例または疑い例に臨床ケアを提供する医療従事者における SARS-CoV-2 感染の予防のための個人用保護具 (PPE) の使用に加えて、テノホビル/エムトリシタビンの有効性と安全性を評価する-緊急治療室、COVID 病棟、ICU で 19 人。

特定の目的

• 一般病棟の緊急治療室で COVID-19 が確認された、または疑われる患者をケアする医療従事者における SARS-CoV-2 感染の予防のための個人用保護具 (PPE) の使用に加えて、テノホビル エムトリシタビンの有効性を判断することそしてICU。
• COVID-19 が確認された、または疑われる患者をケアする医療従事者の SARS-CoV-2 感染を予防するための個人用保護具 (PPE) の使用に加えて、テノホビル エムトリシタビンの安全性 (有害事象の頻度) を評価すること。緊急治療室、一般病棟、ICU。
• 緊急治療室、一般病棟、ICU で COVID-19 が確認された、または疑われる患者をケアする医療従事者のテノホビル エムトリシタビンの遵守を評価すること。
• 緊急治療室、一般病棟、ICU で COVID-19 が確認された、または疑われる患者をケアする医療従事者が、何らかの理由でテノホビル エムトリシタビンを中止する頻度を決定すること。
• 介入群と対照群で COVID-19 を発症した参加者の臨床経過と重症度を説明し、比較すること。

研究デザイン

並行して実施された無作為化三重盲検多中心臨床試験は、以下のアームで実施されます:

アーム 1- 介入: テノホビル/エムトリシタビン (60 日間、毎日 300 mg / 200 mg) + 個人用保護具 (PPE) アーム 2- コントロール: プラセボ (60 日間、毎日 1 錠) + 個人用保護具 (PPE) 研究は緊急治療室、COVID 病棟、ICU で COVID-19 の確定例または疑い例に臨床ケアを提供する 950 人の医療従事者を募集します。 彼らは、介入群（テノホビル エムトリシタビン + PPE）または対照群（プラセボ + PPE）に 1 対 1 で無作為に割り付けられ、各群に 475 人の参加者がいます。

ランダム化スキームは、計算によって生成され、中央で実行されます。 潜在的な参加者が参加に同意し、適格性が評価され、適格基準を満たすと、マスクされた研究部門への割り当てが募集センターに通知されます。 参加者に与えられた割り当てと対応する介入は、乱数コードで識別されます。 この乱数コードと介入 (TDF/FTC またはプラセボ) との対応を知るのは、研究の中心となる薬剤師だけです。 臨床研究者、参加者、データ管理者、分析者、および研究のその他のサポート担当者は、参加者に割り当てられた介入に対してマスクされます。

主要な結果

SARS-CoV-2 感染は次のように定義されます。

• 調査のフォローアップ中に収集された検体のいずれかで、RT-PCR を使用した SARS-CoV-2 核酸の検出
• 研究フォローアップ中に収集された検体のいずれかにおけるSARS-CoV-2に対する陽性IgG抗体
• 重篤および重篤でない有害事象
• -何らかの理由で介入（TDF / FTCまたはプラセボ）の使用を中止する
• 次のように定義される TDF/FTC の順守: 服用した錠剤の数/調剤された錠剤の総数
• 次のカテゴリによる SARS-CoV-2 感染の重症度:

無症候性感染症 入院を必要としない軽度の症候性 SARS-CoV-2 感染症 入院を必要とするが、ICU を必要としない中程度の症候性 SARS-CoV-2 感染症 重度の SARS-CoV-2 感染症: ICU 入院を必要とする他の SARS-CoV-2 症状を伴う呼吸困難適格性の評価 適格性の評価のために、研究は臨床評価、SARS-CoV-2のRT-PCR、SARS-CoV-2に対するIgG抗体、全血球計算、クレアチニンレベル、リンレベル、AST、ALT、ビリルビン、betaHCG (女性)、抗 HBsAg、および HIV 検査。

ファローアップ

無作為化の後、参加者は4回のフォローアップ訪問を受けます。

来院 1: 20 日後、臨床評価、アドヒアランスおよび有害事象の評価からなる。

来院 2: 40 日後、臨床評価、遵守の評価、および有害事象の評価からなる。 SARS-CoV-2 に対する IgG 抗体とクレアチニン値からなる臨床検査。

来院 3: 60 日で、臨床評価、順守の評価、および有害事象の評価からなる。 SARS-CoV-2 の RT-PCR、全血球計算、クレアチニン値、AST、ALT、betaHCG からなる検査室評価。

来院 4: 75 日後、SARS-CoV-2 に対する IgG 抗体からなる臨床評価と実験室評価で構成されます。

試験中止の基準

フォローアップ中の任意の時点で次の条件のいずれかが存在すると、参加者の研究からの撤退が決定されます。

• -腎機能の測定パラメータにおけるグレード2以上の異常。
• TDF/FTC との有意な相互作用を伴う薬剤を開始するための臨床的適応
• 臨床研究者の評価による、介入に関連する重大な有害事象の発生。
• 参加者が介入を中断したいと判断する有害事象の発生。
• 何らかの理由で参加者が研究から撤退する決定 統計分析 単変量コックスモデルを使用して、95%信頼区間でハザード比を推定して、治療の意図による分析。 結果の関連する予測変数のアーム間に不均衡がある場合、多変数 Cox モデルを使用してそれらを調整します。

参考文献

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2. Ferguson N、Laydon D、Nedjati Gilani G、今井 N、Ainslie K、Baguelin M、他 レポート 9: COVID19 による死亡率と医療需要を減らすための非医薬品介入 (NPI) の影響 [インターネット]。 2020 年 3 月 [citado 27 de marzo de 2020]。 Disponible en: http://spiral.imperial.ac.uk/handle/10044/1/77482
3. 疾病管理予防センター。 コロナウイルス病 (COVID-19) 患者への医療環境での潜在的な曝露を伴う医療従事者のリスク評価と公衆衛生管理に関する暫定的な米国ガイダンス。
4. OMS。 HIV 感染の治療と予防のための抗レトロウイルス薬の使用。 2016;480。
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