Codzienny schemat Tenofowiru/Emtrycytabiny jako profilaktyka COVID-19 u personelu medycznego w Kolumbii

Tło i uzasadnienie Globalny wpływ SARS-CoV-2/COVID-19 jest bezprecedensowy i jest to największa pandemia wirusa układu oddechowego od czasu grypy z 1918 roku. Przy wysokiej zakaźności, dużej zachorowalności i stosunkowo wysokiej śmiertelności w określonych grupach populacji, wskaźniku zachorowań na poziomie około 80% i braku dostępnej jeszcze szczepionki, pandemia w wielu miejscach przekroczy możliwości systemów opieki zdrowotnej(1). Personel medyczny stanowi najcenniejszy zasób, który pozwala odpowiedzieć na wyzwania związane z pandemią. Ponieważ pracownicy służby zdrowia znajdują się na pierwszej linii reagowania i są narażeni na wysokie ryzyko infekcji, niezwykle ważne jest ustanowienie skutecznych strategii zapobiegawczych, które chronią ich przed zakażeniem (2). Bardzo ważne jest, aby te interwencje były rygorystycznie oceniane za pomocą projektów, takich jak RCT, które zapewniają najwyższy poziom dowodów, w celu sformułowania zaleceń, które skutecznie chronią pracowników służby zdrowia i przyczyniają się do kontrolowania epidemii.

Zarówno higiena rąk, jak i stosowanie środków ochrony indywidualnej (PPE) są uważane za kluczowe strategie zapobiegania zakażeniom u pracowników służby zdrowia (3). Istnieje jednak niewiele badań oceniających prawdopodobieństwo zakażenia przy ich stosowaniu. Ponadto rozważano profilaktyczne zastosowanie kilku środków farmakologicznych w zakażeniu SARS-CoV-2.

Na dzień dzisiejszy istnieją dowody przedkliniczne, głównie in vitro, wskazujące na przeciwwirusowe działanie fumaranu dizoproksylu tenofowiru / emtyrycytabiny (TDF/FTC) na polimerazę RNA zależną od SARS-CoV-2 RNA. TDF/FTC jest zatwierdzonym lekiem do leczenia HIV w połączeniu z innymi lekami antyretrowirusowymi. Jest szeroko stosowany jako profilaktyka przed i po ekspozycji na HIV oraz jako terapia wyborcza w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu B (4-7).

Wiedząc, że TDF/FTC jest lekiem o znanym profilu bezpieczeństwa, charakteryzującym się niską częstością krótkoterminowych działań niepożądanych oraz zdolnością do hamowania replikacji SARS-CoV-2 in vitro, jest interesującą alternatywą do oceny jako profilaktyka SARS-CoV-2 Zakażenie CoV-2. Co więcej, ostatnio w kohorcie klinicznej 77590 osób żyjących z HIV udokumentowano, że osoby otrzymujące TDF/FTC miały ryzyko COVID 19 i związanej z tym hospitalizacji od 37 do 57% niższe niż osoby przyjmujące inne leki przeciwretrowirusowe (8) W związku z tym uważamy za zasadną i uzasadnioną ocenę zastosowania TDF/FTC w zapobieganiu zakażeniu SARS-CoV-2 w populacji wysokiego ryzyka, takiej jak pracownicy służby zdrowia sprawujący opiekę kliniczną nad potwierdzonymi lub podejrzewanymi przypadkami COVID-19.

Tenofowir/Emtrycytabina jako profilaktyka zakażenia SARS-CoV-2 SARS-CoV-2 to jednoniciowy wirus RNA o pozytywnej polaryzacji, podobny między innymi do wirusa zapalenia wątroby typu C, wirusa Zachodniego Nilu, Marburga, HIV, Eboli, wirusa dengi i rinowirusa. Zależna od RNA polimeraza RNA (RdRp) jest jednym z białek strukturalnych SARS-CoV-2(9). Miejsce aktywne RdRp jest skonfigurowane przez dwie kolejne reszty asparaginianu, które wystają ze struktury skrętu beta, udostępniając powierzchnię przez kanał nukleotydowy (10). Homologia między SARS-CoV-2 RdRp i SARS-CoV-1 jest wyższa niż 97%, co ułatwia badania in silico (11).

W badaniach in silico zidentyfikowano leki przeciwretrowirusowe o potencjalnej zdolności wiązania centrum katalitycznego RdRp, takie jak nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Informacja ta została potwierdzona badaniami in vitro dla TDF, który działa jak analog nukleotydu, który wcześnie kończy replikację nici RNA (12) Elfiky et al. wykonali model RdRp SARS-CoV-2 w oparciu o różne dostępne struktury w bankach białek. Używając go i poprzez symulację, udokumentowali teoretyczną skuteczność kilku środków przeciwwirusowych, takich jak IDX-184, Sofosbuvir, Ribavirina y Remdisivir i TDF/FTC w hamowaniu RdRp (10,13).

Ponadto Park i in. opracowali model zwierzęcy SARS-CoV-2 u fretek, na którym wykazano patogenność, zdolność przenoszenia i uszkodzenia płuc spowodowane przez wirusa. W eksperymencie wykorzystującym ten model wirus został zaszczepiony drogą donosową, a dzień później podano liczne cząsteczki o potencjalnym działaniu przeciwwirusowym. Cząsteczkami tymi były: Lopinawir/Rytonawir, Hydroksychlorochina, TDF/FTC. Czas trwania interwencji wynosił 14 dni, a grupa fretek, której podawano TDF/FTC, miała niższą temperaturę w porównaniu z grupą kontrolną, a także wcześniejszy powrót do zdrowia po objawach obejmujących kaszel, wyciek z nosa i zmniejszenie aktywności. Ponadto w próbkach z nosa fretek w grupie interwencyjnej wykryto mniejsze obciążenie wirusem. Spośród badanych leków TDF/FTC wykazało najlepsze wyniki w zmniejszaniu objawów klinicznych i usuwaniu wydalania wirusa z nosa (9).

Co więcej, ostatnio w kohorcie klinicznej 77590 osób żyjących z HIV udokumentowano, że osoby otrzymujące TDF/FTC miały ryzyko COVID 19 i związanej z tym hospitalizacji od 37 do 57% niższe niż osoby przyjmujące inne leki przeciwretrowirusowe (8)

Pytanie badawcze Jaka jest skuteczność i bezpieczeństwo Tenofowiru/Emtrycytabiny oprócz stosowania środków ochrony indywidualnej (PPE) w zapobieganiu zakażeniu SARS-CoV-2 u personelu medycznego sprawującego opiekę kliniczną nad potwierdzonymi lub podejrzewanymi przypadkami COVID-19 19 na izbie przyjęć, oddziałach COVID i OIT? Cel ogólny Ocena skuteczności i bezpieczeństwa preparatu Tenofowir/Emtrycytabina jako dodatku do stosowania środków ochrony indywidualnej (PPE) w zapobieganiu zakażeniu SARS-CoV-2 u personelu medycznego sprawującego opiekę kliniczną nad potwierdzonymi lub podejrzewanymi przypadkami COVID-19 19 na izbie przyjęć, oddziałach COVID i OIT.

Konkretne cele

• Określenie skuteczności preparatu Tenofovir Emtricitabine oprócz stosowania środków ochrony indywidualnej (PPE) w zapobieganiu zakażeniu SARS-CoV-2 u personelu opieki zdrowotnej sprawującego opiekę nad pacjentami z potwierdzonym lub podejrzewanym COVID-19 na izbie przyjęć, oddziale ogólnym i OIOM.
• Ocena bezpieczeństwa (częstości działań niepożądanych) Tenofowiru Emtrycytabiny jako dodatku do stosowania Środków Ochrony Indywidualnej (PPE) w zapobieganiu zakażeniu SARS-CoV-2 przez personel medyczny opiekujący się pacjentami z potwierdzonym lub podejrzewanym COVID-19 w izba przyjęć, oddział ogólny i OIOM.
• Ocena przestrzegania zaleceń Tenofowiru Emtrycytabiny przez personel medyczny opiekujący się pacjentami z potwierdzonym lub podejrzewanym COVID-19 na izbie przyjęć, oddziale ogólnym i OIOM.
• Określenie częstości odstawiania z jakiegokolwiek powodu Tenofowiru Emtrycytabiny przez personel medyczny opiekujący się pacjentami z potwierdzonym lub podejrzewanym COVID-19 na izbie przyjęć, oddziale ogólnym i OIOM.
• Opisanie i porównanie przebiegu klinicznego i ciężkości uczestników, u których rozwinął się COVID-19 w grupach interwencyjnych i kontrolnych.

Projekt badania

Randomizowane, wieloośrodkowe badanie kliniczne z potrójną ślepą próbą, prowadzone równolegle, z ramionami:

Ramię 1 — Interwencja: Tenofowir/Emtrycytabina (300 mg/200 mg na dobę przez 60 dni) + środki ochrony osobistej Ramię 2 — kontrola: Placebo (1 tabletka na dobę przez 60 dni) + środki ochrony osobistej zatrudnić 950 pracowników służby zdrowia, którzy sprawują opiekę kliniczną nad potwierdzonymi lub podejrzanymi przypadkami COVID-19 w izbie przyjęć, oddziałach COVID-19 i OIT. Zostaną oni losowo przydzieleni w stosunku 1 do 1 do grupy interwencyjnej (tenofowir emtrycytabina + PPE) lub do grupy kontrolnej (placebo + PPE), z 475 uczestnikami w każdej grupie.

Schemat randomizacji będzie generowany komputerowo i prowadzony centralnie. Gdy potencjalny uczestnik wyrazi zgodę na udział, zostanie oceniony pod kątem kwalifikowalności i spełni kryteria kwalifikowalności, jego przydział do zamaskowanych grup badawczych zostanie poinformowany w centrum rekrutacyjnym. Alokacja i odpowiadająca jej interwencja udzielona uczestnikowi zostaną zidentyfikowane za pomocą losowego kodu liczbowego. Tylko główny farmaceuta badania będzie znał zgodność między tym losowym kodem liczbowym a interwencją (TDF/FTC lub placebo). Badacze kliniczni, uczestnicy, menedżerowie danych, analitycy i inny personel pomocniczy badania są maskowani do interwencji przypisanej uczestnikowi.

Główny wynik

Zakażenie SARS-CoV-2 zdefiniowane jako:

• Wykrywanie kwasu nukleinowego SARS-CoV-2 za pomocą RT-PCR w dowolnej próbce pobranej podczas badania-obserwacji
• Dodatnie przeciwciała IgG przeciwko SARS-CoV-2 w którejkolwiek z próbek pobranych podczas badania-obserwacji Wyniki drugorzędne
• Poważne i nie-poważne zdarzenia niepożądane
• Zaprzestanie stosowania interwencji (TDF/FTC lub placebo) z jakiegokolwiek powodu
• Przestrzeganie TDF/FTC definiowane jako: liczba przyjętych tabletek/całkowita liczba wydanych tabletek
• Ciężkość zakażeń SARS-CoV-2 według następujących kategorii:

Zakażenie bezobjawowe Łagodne objawowe zakażenie SARS-CoV-2 bez konieczności hospitalizacji Umiarkowane objawowe zakażenie SARS-CoV-2 wymagające hospitalizacji, ale bez OIOM Ciężkie zakażenie SARS-CoV-2: duszność z innymi objawami SARS-CoV-2 wymagające hospitalizacji na OIOM Ocena kwalifikowalności W celu oceny kwalifikowalności do badania zostanie przeprowadzona ocena kliniczna, RT-PCR w kierunku SARS-CoV-2, przeciwciała IgG przeciwko SARS-CoV-2, pełna morfologia krwi, poziomy kreatyniny, poziomy fosforu, AST, ALT, Bilirubina, betaHCG (kobiety), anty HBsAg i badanie na obecność wirusa HIV.

Podejmować właściwe kroki

Po randomizacji uczestnicy będą mieli cztery wizyty kontrolne:

Wizyta 1: Po 20 dniach, polegająca na ocenie klinicznej, ocenie przestrzegania zaleceń oraz ewentualnych zdarzeń niepożądanych.

Wizyta 2: Po 40 dniach, polegająca na ocenie klinicznej, ocenie przestrzegania zaleceń oraz ewentualnych zdarzeń niepożądanych. Ocena laboratoryjna polegająca na oznaczeniu przeciwciał IgG przeciwko SARS-CoV-2 oraz poziomu kreatyniny.

Wizyta 3: Po 60 dniach, polegająca na ocenie klinicznej, ocenie przestrzegania zaleceń oraz ewentualnych zdarzeń niepożądanych. Ocena laboratoryjna składająca się z RT-PCR w kierunku SARS-CoV-2, morfologii krwi, poziomu kreatyniny, AST, ALT, betaHCG.

Wizyta 4: Po 75 dniach, polegająca na ocenie klinicznej oraz ocenie laboratoryjnej polegającej na oznaczeniu przeciwciał IgG przeciwko SARS-CoV-2.

Kryteria wycofania z badania

Wystąpienie któregokolwiek z poniższych warunków w dowolnym momencie obserwacji decyduje o wycofaniu się uczestnika z badania:

• Nieprawidłowości stopnia 2 lub wyższego w mierzonych parametrach czynności nerek.
• Kliniczne wskazanie do rozpoczęcia podawania leku z istotnymi interakcjami z TDF/FTC
• Wystąpienie jakiegokolwiek poważnego zdarzenia niepożądanego związanego z interwencją, zgodnie z oceną badaczy klinicznych.
• Wystąpienie jakiegokolwiek zdarzenia niepożądanego, które decyduje o chęci przerwania interwencji przez uczestnika.
• Decyzja uczestnika o wycofaniu się z badania z jakiegokolwiek powodu Analiza statystyczna Analiza intencji leczenia, z oszacowaniem współczynnika ryzyka z 95% przedziałem ufności, przy użyciu jednowymiarowego modelu Coxa. W przypadku braku równowagi między ramionami w odpowiednich predyktorach wyniku dostosujemy je za pomocą wielowymiarowego modelu Coxa.

Bibliografia

1. Daihai H, Daozhou G, Zhuang Z, Peihua C, Yijun L, Lin Y. Wskaźnik zachorowań na COVID-19 w ciągu roku. :3-5.
2. Ferguson N, Laydon D, Nedjati Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M i in. Raport 9: Wpływ interwencji niefarmaceutycznych (NPI) na zmniejszenie śmiertelności z powodu COVID19 i zapotrzebowania na opiekę zdrowotną [Internet]. 2020 marca [cytat 27 marca 2020]. Dostępne en: http://spiral.imperial.ac.uk/handle/10044/1/77482
3. Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom. Tymczasowe amerykańskie wytyczne dotyczące oceny ryzyka i zarządzania zdrowiem publicznym personelu opieki zdrowotnej z potencjalnym narażeniem w placówce opieki zdrowotnej na pacjentów z chorobą koronawirusową (COVID-19).
4. OMS. STOSOWANIE LEKÓW ANTYRETROWIRUSOWYCH W LECZENIU I ZAPOBIEGANIE ZAKAŻENIU HIV. 2016;480.
5. Krakower DS, Mayer KH. Profilaktyka przedekspozycyjna w celu zapobiegania zakażeniu wirusem HIV: aktualny stan, przyszłe możliwości i wyzwania. Leki. 2015;75(3):243-51.
6. Informacje o AIDS. Panel dotyczący wytycznych antyretrowirusowych dla dorosłych i młodzieży. Wytyczne dotyczące stosowania leków przeciwretrowirusowych u dorosłych i młodzieży zakażonych wirusem HIV. Dep Heal Hum Serv [Internet].2018;298.
7. Lampertico P, Agarwal K, Berg T, Buti M, Janssen HLA, Papatheodoridis G, et al. Wytyczne dotyczące praktyki klinicznej EASL 2017 dotyczące postępowania w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu B. J Hepatol. 2017;67(2):370-98.
8. del Amo J, Polo R, Moreno S, Díaz A, Martínez E, Arribas JR i in. Częstość występowania i ciężkość COVID-19 u osób zakażonych wirusem HIV otrzymujących terapię przeciwretrowirusową. Anna Stażysta Med. 2020.
9. Ju J, Kumar S, Li X, Jockusch S, Russo JJ. Analogi nukleotydów jako inhibitory wirusowych polimeraz. bioRxiv [Internet]. 2020;1:2020.01.30.927574. Dostępne z: https://doi.org/10.1101/2020.03.18.997585%0Ahttps://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2020/01/31/2020.01.30.927574.full.pdf
10. Elfiky AA. Anty-HCV, inhibitory nukleotydów, zmiana przeznaczenia przeciwko COVID-19. Nauka o życiu. 2020;248(styczeń).
11. Parang K, El-Sayed NS, Kazeminy AJ, Tiwari RK. Porównawcza aktywność przeciwwirusowa remdesiviru i analogów nukleozydów przeciw wirusowi HIV przeciwko ludzkiemu koronawirusowi 229E (HCoV-229E). Mol 2020, tom 25, strona 2343. 2020;25(10):2343.
12. Jockusch S, Tao C, Li X, Anderson TK, Chien M, Kumar S i in. Trifosforany dwóch składników DESCOVY i TRUVADA są inhibitorami polimerazy SARS-CoV-2. bioRxiv. 2020;1-8.
13. Elfiky AA. Celowanie w polimerazę ARN zależną od SARS-CoV-2 ARN (RdRp): perspektywa in silico. J Biomol Struct Dyn [Internet]. 2020;0(0):1-9. Dostępne z: https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1761882