Daglig regim av Tenofovir/Emtricitabine som förebyggande av covid-19 hos hälsovårdspersonal i Colombia

Bakgrund och motivering Den globala effekten av SARS-CoV-2/COVID-19 är oöverträffad, och det är den största pandemin av ett luftvägsvirus sedan 1918 års influensa. Med hög infektionsförmåga, betydande sjuklighet och relativt hög dödlighet i specifika grupper av befolkningen, en attackfrekvens på cirka 80 % och inget tillgängligt vaccin ännu, kommer pandemin att överskrida sjukvårdssystemens kapacitet i många miljöer(1). Hälso- och sjukvårdspersonalen är den mest värdefulla resursen för att möta de utmaningar som denna pandemi medför. Eftersom hälso- och sjukvårdspersonal befinner sig i frontlinjen av respons och har en hög risk för infektion, är det extremt viktigt att etablera effektiva förebyggande strategier som skyddar dem från att bli smittade (2). Det är avgörande att dessa interventioner utvärderas noggrant med design som RCT som ger den högsta nivån av bevis, för att ge rekommendationer som effektivt skyddar vårdpersonal och bidrar till att kontrollera epidemin.

Både handhygien och användning av personlig skyddsutrustning (PPE) anses vara nyckelstrategier för att förebygga infektioner hos vårdpersonal (3). Det finns dock få studier som uppskattar sannolikheten för infektion med användningen av dem. Dessutom har flera farmakologiska medel övervägts för profylaktisk användning vid SARS-CoV-2-infektion.

Från och med idag finns det prekliniska bevis, främst in vitro, som indikerar antiviral effekt av Tenofovir Disoproxil Fumarate / Emtiricitabine (TDF/FTC) på SARS-CoV-2 RNA-beroende RNA-polymeras. TDF/FTC är ett godkänt läkemedel för HIV-behandling i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Det används i stor utsträckning som HIV före och efter exponeringsprofylax, och det är valbehandlingen för hepatit B-infektion (4-7).

Att veta att TDF/FTC är ett läkemedel med en känd säkerhetsprofil, har låg frekvens av kortvariga biverkningar och kan hämma SARS-CoV-2-replikation in vitro, är det ett intressant alternativ att utvärdera som profylax för SARS- CoV-2-infektion. Dessutom, nyligen, i en klinisk kohort av 77590 personer som lever med HIV, dokumenterades det att de som fick TDF/FTC hade en risk för covid 19 och relaterad sjukhusvistelse mellan 37 och 57 % lägre än de som tog andra antiretrovirala läkemedel (8) Följaktligen anser vi att det är relevant och motiverat att utvärdera användningen av TDF/FTC för att förebygga SARS-CoV-2-infektion i en högriskpopulation, såsom sjukvårdspersonal som ger klinisk vård till bekräftade eller misstänkta fall av covid-19.

Tenofovir/Emtricitabin som profylax för SARS-CoV-2-infektion SARS-CoV-2 är ett enkelsträngat positiv-sens RNA-virus som liknar Hepatit C-virus, West Nile Virus, Marburg, HIV, Ebola, Dengue-virus och Rhinovirus bland andra. Det RNA-beroende RNA-polymeraset (RdRp) är ett av de strukturella proteinerna i SARS-CoV-2(9). Det aktiva stället för RdRp är konfigurerat av två på varandra följande aspartatrester som sticker ut från en beta-svängstruktur och gör åtkomst till ytan genom nukleotidkanalen (10). Homologin mellan SARS-CoV-2 RdRp och SARS-CoV-1 är högre än 97 %, vilket underlättar i silicostudier (11).

I silicostudier har antiretrovirala läkemedel identifierats med potentiell förmåga att binda det katalytiska centret av RdRp, såsom nukleosid omvänt transkriptashämmare. Denna information har bekräftats in vitro-studier för TDF, som fungerar som analog till en nukleotid som tidigt avslutar replikeringen av RNA-strängen (12) Elfiky et al. gjort en RdRp SARS-CoV-2-modell baserad på olika tillgängliga strukturer i proteinbanker. Med hjälp av det och genom simulering dokumenterade de den teoretiska effektiviteten av flera antivirala medel som IDX-184, Sofosbuvir, Ribavirina och Remdisivir och TDF/FTC för hämning av RdRp (10,13).

Vidare har Park et al. utvecklat en djurmodell av SARS-CoV-2 i illrar där patogeniciteten, överförbarheten och lungskadorna som orsakats av viruset påvisades. I ett experiment med denna modell inokulerades viruset intranasalt, och en dag efter administrerades många molekyler med potentiell antiviral effekt. Dessa molekyler var: Lopinavir/Ritonavir, Hydroxychloroquine, TDF/FTC. Interventionens varaktighet var 14 dagar och illergruppen som fick TDF/FTC visade lägre temperatur jämfört med kontrollgruppen, och även en tidigare återhämtning från tecken inklusive hosta, rinorré och minskad aktivitet. Dessutom upptäcktes en lägre virusbelastning i näsproverna från illrar i interventionsgruppen. Från de studerade läkemedlen visade TDF/FTC de bästa resultaten när det gäller att minska kliniska symtom och eliminera nasal virusutsöndring (9).

Dessutom, nyligen, i en klinisk kohort på 77590 personer som lever med HIV, dokumenterades det att de som fick TDF/FTC hade en risk för covid 19 och relaterad sjukhusvistelse mellan 37 och 57 % lägre än de som tog andra antiretrovirala läkemedel (8)

Forskningsfråga Vad är effektiviteten och säkerheten för Tenofovir/Emtricitabine utöver användningen av personlig skyddsutrustning (PPE) för att förebygga SARS-CoV-2-infektion hos hälso- och sjukvårdspersonal som ger klinisk vård till bekräftade eller misstänkta fall av covid- 19 på akuten, covid-avdelningar och intensivvård? Allmänt mål Att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Tenofovir/Emtricitabine utöver användningen av personlig skyddsutrustning (PPE) för att förebygga SARS-CoV-2-infektion hos hälso- och sjukvårdspersonal som ger klinisk vård till bekräftade eller misstänkta fall av covid- 19 på akuten, covid-avdelningar och intensivvårdsavdelningen.

Specifika mål

• För att fastställa effektiviteten av Tenofovir Emtricitabine utöver användningen av personlig skyddsutrustning (PPE) för att förebygga SARS-CoV-2-infektion hos sjukvårdspersonal som tar hand om patienter med bekräftad eller misstänkt covid-19 på akuten, allmän avdelning och ICU.
• För att utvärdera säkerheten (frekvens av biverkningar) av Tenofovir Emtricitabine utöver användningen av personlig skyddsutrustning (PPE) för att förebygga SARS-CoV-2-infektion hos sjukvårdspersonal som tar hand om patienter med bekräftad eller misstänkt covid-19 i akutmottagning, allmän avdelning och intensivvårdsavdelning.
• Att utvärdera efterlevnaden av Tenofovir Emtricitabine hos hälso- och sjukvårdspersonal som tar hand om patienter med bekräftad eller misstänkt covid-19 på akuten, allmän avdelning och intensivvårdsavdelning.
• För att fastställa frekvensen av avbrott av Tenofovir Emtricitabine av någon anledning hos hälso- och sjukvårdspersonal som tar hand om patienter med bekräftad eller misstänkt covid-19 på akuten, allmän avdelning och intensivvårdsavdelning.
• Att beskriva och jämföra det kliniska förloppet och svårighetsgraden hos deltagare som utvecklar covid-19 i interventions- och kontrollgrupperna.

Studera design

Randomiserad trippelblind multicentrisk klinisk prövning, genomförd parallellt, med till armarna:

Arm 1- Intervention: Tenofovir/Emtricitabin (300 mg / 200 mg dagligen under 60 dagar) + Personlig skyddsutrustning (PPE) Arm 2- Kontroll: Placebo (1 tablett dagligen under 60 dagar) + Personlig skyddsutrustning (PPE) Studien kommer rekrytera 950 vårdpersonal som ger klinisk vård till bekräftade eller misstänkta fall av covid-19 på akuten, covid-avdelningar och intensivvårdsavdelningar. De kommer att randomiseras 1 till 1 till interventionsgruppen (Tenofovir Emtricitabine + PPE), eller till kontrollgruppen (Placebo + PPE), med 475 deltagare i varje grupp.

Randomiseringsschemat kommer att beräknas och genomföras centralt. När en potentiell deltagare går med på att delta, utvärderas för behörighet och uppfyller behörighetskriterierna, informeras rekryteringscentret om hans tilldelning till de maskerade studiearmarna. Tilldelningen och motsvarande intervention som ges till deltagaren kommer att identifieras med en slumpmässig kod. Endast den centrala farmaceuten i studien kommer att känna till överensstämmelsen mellan denna slumptalskod och interventionen (TDF/FTC eller placebo). De kliniska utredarna, deltagarna, datahanterarna, analytikerna och annan stödpersonal i studien är maskerade inför den intervention som tilldelats deltagaren.

Primärt resultat

SARS-CoV-2-infektion definierad som:

• Detektering av SARS-CoV-2-nukleinsyra med RT-PCR i något av proverna som tagits under studieuppföljningen
• Positiva IgG-antikroppar mot SARS-CoV-2 i något av proverna som tagits under studieuppföljningen Sekundära resultat
• Allvarliga och icke-allvarliga biverkningar
• Avbrytande av användningen av interventionen (TDF/FTC eller placebo) av någon anledning
• Överensstämmelse med TDF/FTC definieras som: antal tagna tabletter/totalt antal dispenserade tabletter
• Svårighetsgraden av SARS-CoV-2-infektioner enligt följande kategorier:

Asymtomatisk infektion Mild symtomatisk SARS-CoV-2-infektion utan behov av sjukhusvistelse Måttlig symtomatisk SARS-CoV-2-infektion som kräver sjukhusvistelse, men ingen intensivvårdsavdelning Svår SARS-CoV-2-infektion: dyspné med andra SARS-CoV-2-symtom som kräver sjukhusvård Utvärdering av behörighet För bedömning av behörighet kommer studien att utföra en klinisk utvärdering, RT-PCR för SARS-CoV-2, IgG-antikroppar mot SARS-CoV-2, Fullständigt blodvärde, kreatininnivåer, fosfornivåer, AST, ALT, Bilirubin, betaHCG (kvinnor), anti-HBsAg och HIV-testning.

Uppföljning

Efter randomisering kommer deltagarna att ha fyra uppföljningsbesök:

Besök 1: Vid 20 dagar, bestående av en klinisk utvärdering, bedömning av följsamhet och eventuella biverkningar.

Besök 2: Vid 40 dagar, bestående av en klinisk utvärdering, bedömning av följsamhet och eventuella biverkningar. Laboratoriebedömning bestående av IgG-antikroppar mot SARS-CoV-2 och kreatininnivåer.

Besök 3: Vid 60 dagar, bestående av en klinisk utvärdering, bedömning av följsamhet och eventuella biverkningar. Laboratoriebedömning bestående av RT-PCR för SARS-CoV-2, Fullständigt blodvärde, kreatininnivåer, ASAT, ALT, betaHCG.

Besök 4: Vid 75 dagar, bestående av en klinisk utvärdering och laboratoriebedömning bestående av IgG-antikroppar mot SARS-CoV-2.

Kriterier för att dra tillbaka studien

Närvaron av något av följande tillstånd när som helst under uppföljningen avgör deltagarens utträde från studien:

• Grad 2 eller högre abnormiteter i de uppmätta parametrarna för njurfunktion.
• En klinisk indikation för att påbörja ett läkemedel med signifikanta interaktioner med TDF/FTC
• Förekomsten av någon allvarlig biverkning relaterad till interventionen, enligt utvärderingen av de kliniska utredarna.
• Förekomsten av en negativ händelse som avgör att deltagaren vill avbryta interventionen.
• Deltagarens beslut att dra sig ur studien av någon anledning Statistisk analysanalys genom avsikt att behandla, med uppskattning av ett Hazard Ratio med 95 % konfidensintervall, med hjälp av en univariat Cox-modell. I händelse av obalans mellan armarna i relevanta prediktorer av utfallet med kommer att justera dem med hjälp av en multivariabel Cox-modell.

Referenser

1. Daihai H, Daozhou G, Zhuang Z, Peihua C, Yijun L, Lin Y. Attackfrekvensen för covid-19 på ett år. :3-5.
2. Ferguson N, Laydon D, Nedjati Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M, et al. Rapport 9: Effekten av icke-farmaceutiska insatser (NPI) för att minska dödligheten i COVID19 och efterfrågan på sjukvård [Internet]. 2020 mars [citado 27 mars 2020]. Tillgänglig på: http://spiral.imperial.ac.uk/handle/10044/1/77482
3. Centers for Disease Control and Prevention. Interimistisk amerikansk vägledning för riskbedömning och folkhälsohantering av sjukvårdspersonal med potentiell exponering i en vårdmiljö för patienter med Coronavirus-sjukdom (COVID-19).
4. OMS. ANVÄNDNING AV ANTIRETROVIRALA LÄKEMEDEL FÖR BEHANDLING OCH FÖREBYGGANDE AV HIV-INFEKTION. 2016;480.
5. Krakower DS, Mayer KH. Pre-exponeringsprofylax för att förhindra HIV-infektion: Nuvarande status, framtida möjligheter och utmaningar. Läkemedel. 2015;75(3):243-51.
6. AIDSinfo. Panel om antiretrovirala riktlinjer för vuxna och ungdomar. Riktlinjer för användning av antiretrovirala medel hos vuxna och ungdomar med hiv. Dep Heal Hum Serv [Internet].2018;298.
7. Lampertico P, Agarwal K, Berg T, Buti M, Janssen HLA, Papatheodoridis G, et al. EASL 2017 kliniska riktlinjer för hantering av hepatit B-virusinfektion. J Hepatol. 2017;67(2):370-98.
8. del Amo J, Polo R, Moreno S, Díaz A, Martínez E, Arribas JR, et al. Incidens och svårighetsgrad av covid-19 hos HIV-positiva personer som får antiretroviral terapi. Ann Intern Med. 2020.
9. Ju J, Kumar S, Li X, Jockusch S, Russo JJ. Nukleotidanaloger som hämmare av virala polymeraser. bioRxiv [Internet]. 2020;1:2020.01.30.927574. Tillgänglig från: https://doi.org/10.1101/2020.03.18.997585%0Ahttps://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2020/01/31/2020.01.30.927574.full.pd
10. Elfiky AA. Anti-HCV, nukleotidhämmare, återanvändning mot COVID-19. Life Sci. 2020;248(januari).
11. Parang K, El-Sayed NS, Kazeminy AJ, Tiwari RK. Jämförande antiviral aktivitet av Remdesivir och anti-HIV-nukleosidanaloger mot humant Coronavirus 229E (HCoV-229E). Mol 2020, Vol 25, Sida 2343. 2020;25(10):2343.
12. Jockusch S, Tao C, Li X, Anderson TK, Chien M, Kumar S, et al. Trifosfater av de två komponenterna i DESCOVY och TRUVADA är hämmare av SARS-CoV-2-polymeraset. bioRxiv. 2020; 1-8.
13. Elfiky AA. SARS-CoV-2 ARN-beroende ARN-polymeras (RdRp)-inriktning: ett in silico-perspektiv. J Biomol Struct Dyn [Internet]. 2020;0(0):1-9. Tillgänglig från: https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1761882